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    公开号:WO1992017489A1
    申请号:PCT/JP1992/000364
    申请日:1992-03-26
    公开日:1992-10-15
    发明作者:Naoyuki Koizumi；Shigehiro Takegawa；Shigeki Iwashita；Tomoko Kawachi；Teruaki Matsui；Seijiro Honma；Hiroo Takahashi；Mamoru Mieda；Koichi Minato；Kenyu Shibata；Mitsuteru Numazawa
    申请人:Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.；
    IPC主号:C07J73-00
    专利说明:
    [0001] 新規なォキサ又はァザステロイ ド誘導体
    [0002] 技術分野
    [0003] 本発明はァロマターゼ阻害作用を有する新規なォキサ又はァザステロ イ ド誘導体に関し、 さらに詳しくは式 明 田
    [0004]
    [0005] 書
    [0006] 式中、
    [0007] R1は水素原子又は低級アルキル基を表わし；
    [0008] R2は水素原子、 ハロゲン原子又は随時ァシル化もしくは低級アルキル 化されていてもよいヒ ドロキシ、 メルカプトもしくはァミ ノ基を表わ し；
    [0009] R R4、 R5及び R6は、 次の（a )〜（d)のうちのいずれかを表わし、
    [0010] (a) R3及び R5はそれぞれ水素原子を表わし且つ R4及び R6はそ れぞれ水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を表わす、
    [0011] (b) R 3及び R 6はそれぞれ水素原子を表わし且つ R 4及び R 5は一 緒になって単結合、 メチレン基又はジハロメチレン基を表わす、
    [0012] (c) R3及び R 4は一緒になつてォキソ基又はメチレン基を表わし 且つ R 5及び R 6はそれぞれ水素原子を表わす、
    [0013] (d) R3はァシルォキシ基を表わし、 R4及び R5は一緒になつて 単結合を表わし且つ R6は水素原子を表わす；
    [0014] Aは C = 0、 CH2、 じ=じ1^又は。=(：11低級ァルキルを表ゎし； Bは 0、 NH又は N—低級アルキルを表わし；
    [0015] Xは存在しないか或いは C = 0又は CH2を表わし；
    [0016] nは、 Xが存在しない場合は 2又は 3を表わし、 C = 0又は CH2を表 わす場合は 1又は 2を表わし；
    [0017] ステロイ ド骨格の 1, 2位間の破線はそこに随時二重結合が存在しうる ことを意味する、 ただし、 次の（i)〜（v)の場合を除く ：
    [0018] ( i ) Ri〜R6がいずれも水素原子であり、
    [0019] Aが C = 0であり、 Bが 0であり、 Xが C = 0であり、 nが 1であり、 ステロイ ド骨格の 1、 2位間に二重結合が存在す る場合、
    [0020] (ϋ) 尺1〜!^6がいずれも水素原子であり、
    [0021] Αが C-0であり、 Bが 0又は NHであり、 Xが C = 0であ り、 nが 1であり、 ステロイ ド骨格の 1、 2位間が単結合で ある場合、 及び
    [0022] (iii) . R1. R2、 R3及び R6が水素原子であり、 R4と R5が一緒に なって単結合を表わし、 Aが C = 0であり、 Bが NHであり、 Xが C = 0であり、 nが 2であり、 ステロイ ド骨格の 1、 2 位間が単結合である場合、
    [0023] (iv) Bが NH又は N—低級アルキルであり、 Xが存在しない場合、 ( V ) Bが NH又は N—低級アルキルであり、 Xが CH2であり、
    [0024] Aが C = 0、 C = CH2又は C = CH低級アルキルである場 で示されるステロイ ド誘導体に関する。
    [0025] 背梟技術
    [0026] エストロゲン類の生合成は、 アンドロゲン類がァロマターゼと呼ばれ る酸素により酸化及びギ酸の脱離を受け、 芳香化されることにより行わ れる。 従って、 ァロマターゼの作用を効果的に阻害することができれば、 エストロゲン類の過剰に起因する疾病の治療に有用であると考えられ、 これに沿って、 既に、 幾つかのァロマターゼ阻害剤が乳癌や前立腺肥大 症の治療に有効であることが判明している。
    [0027] また、 ァロマターゼ阻害剤は、 その他のエストロゲン類の過剰に起因 する疾病、 例えば子宮癌、 卵巣癌、 子宮内膜症、 男性の女性化乳房症、 乏精液症に関する男性の不妊症などの治療にも有用である。
    [0028] 従来、 ステロイ ド系のァロマターゼ阻害剤としては、 例えばテストラ ク トン （メルク · インデックス、 第 10版、 8999) 、 4 - ヒ ドロキ シ - 4 - アン ドトステン - 3, 17 - ジオン及びそのエステル （米国特 許第 4, 235， 893号） 、 1 -アルキルアンドロス夕 - 1， 4 - ジ ェン - 3, 17 - ジオン誘導体 （特開昭 60 - 13796号） 、 4 -置 換アン ドロステン - 3， 17 - ジオン誘導体 （特開昭 61 - 18929 5号） 、 6 - メチレンアン ドロス夕 - 1， 4 - ジェン - 3， 17 - ジォ ン誘導体 （特開昭 62 - 12797号） 、 16 -ォキサアン ドロス夕 - 1, 4 -ジェン - 3， 17 - ジオン （ジャーナル . ォブ ' メディ ンナル · ケミストリ一、 32巻、 651頁、 1989年） などが知られている。 一方、 本発明の化合物と化学構造が比較的近似した化合物としては、 16—ァザアン ドロスター 4—ェン一 3, 17-ジオン及び 16—メチ ル一 16—ァザァン ドロスタ一 4—ェン一 3—オン （ジヤーナル · ォブ · メディシナル ' ケミストリ一 （J. Med. Chem. ) 、10巻、 177頁 （1 967年） ） 、 17—ァザ一 D—ホモアンドロスター 4, 6—ジェン一 3, 17 a—ジオン （ァメ リ力特許第 3642800号） 、 17 a—ァ ザ一 D—ホモアンドロスター 4—ェン一3—オン （ジャーナル ·ォブ · アメ リカン .ケミカル ' ソサエティ一 （J. Am. Chem. Soc. ) 、 78巻、 639頁 （1956年） ） 、 17—ォキサアンドロスタン一 3—オン (ジャーナル ·ォブ 'ォーガニック 'ケミストリ一 （J. Org. Chm. ) 、 49巻、 3753頁 （1984年） ） 等が知られているが、 これらの化 合物のァロマタ一ゼ阻害剤としての用途については全く知られていない。
    [0029] しかしながら公知のァロマタ一ゼ阻害剤は、 生体内に投与された場合 に代謝を受けて不活性化されやすく、 臨床上使用する為には未だ満足の いくものとは言えなかった。
    [0030] 本発明者らはステロイ ドの D環部にヘテロ原子を導入することにより 代謝不活性化を受けにくぃステロイ ド系のァロマタ一ゼ阻害剤が得られ る *~と¾兄出し 。
    [0031] 発明の開示
    [0032] 本明細書において 「低級」 なる語は、 この語が付された基又は化合物 の炭素原子数が 6個以下、 好ましくは 4個以下であることを意味する。 前記式 （ Ϊ ) において、 「低級アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n -プロピル、 i s 0 -プロピル、 n一ブチル、 s e c -ブチ ル、 t e r t -ブチル、 n -ペンチル、 n -へキシル基等が挙げられ、 ハロゲン原子としてはフッ素、 塩素及び臭素原子を挙げることができる。 「随時ァシル化もしくは低級アルキル化されていてもよい」 とは 「ァシ ル基又は低級アルキル基により置換されていてもよい」 との意味であり、 この 「アンル基」 としては、 モノ - もしくはポリカルボン酸、 有機ス ルホン酸等の有機酸から少くとも 1つの O Hを除いた残基部分であり、 具体的には式一 C 0 R 7、 一 S 0 2 R 8又は一 C 0 R 9 C 0—などの基が包 含される。 ここで R 7は水素原子；ハロゲン原子、 アミノ基、 カルボキ シル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルカルボニルォキシ 基、 力ルバモイル基若しくはァリール基 （例えば、 フエニル基、 ナフチ ル基など） で置換されていてもよい低級アルキル基； ジー （低級アルキ ル） アミ ノ基 ； ァリ一ル基で置換されていてもよい低級アルケニル基 (例えばビニル基、 プロぺニル基など） ；低級シクロアルキル基 （例え ぱシクロペンチル基、 シクロへキシル基など） ；又は低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいァリール基 を意味し、
    [0033] R 8は低級アルキル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいァ リ一ル基を意味し、
    [0034] R 9は低級アルキレン基、 低級アルケニレン基又はフエ二レン基を意 味している。
    [0035] しかして、 「随時ァシル化もしくは低級アルキル化されていてもよい ヒ ドロキン、 メルカプトもしくはアミノ基」 の例としては、 ヒ ドロキシ、 メルカプト、 ァミノ、 メ トキシ、 エトキシ、 ァセトキシ、 プロピオニル ォキシ、 イソブチリルォキシ、 トリフルォロアセチルォキシ、 グリシル ォキシ、 3 -カルボキンプロピオニルォキシ、 3 -エトキンカルボニル プロピオニルォキシ、 ァセトキシァセチルォキシ、 フヱニルァセトキシ、 ァク リロイルォキシ、 ベンゾィルォキシ、 ρ - メ トキシベンゾィルォキ シ， メタンスルホニルォキシ， メチルチオ、 ァセチルチオ、 P -メチル ベンゾィルチオ、 p - クロ口べンゾィルチオ、 P - メ トキシフヱニルァ セチルチオ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ホルミ ノレアミ ノ、 ァセチルァミ ノ、 p - トルエンスルホニルァミノ、 スクシン イミ ド、 フタルイミ ド基等を挙げることができる。
    [0036] 一方、 「R4と R5は一緒になつてジハロメチレン基」 を表わす場合の 該ジハロメチレン基の例としては、 ジフルォロメチレン、 ジクロロメチ レン基等を挙げることができる。
    [0037] 前記式 （ I ) において、 R R R3、 R4、 R5、 R6、 A及び Bの 定義において用いられている 「低級アルキル基」 としては、 いずれもメ チル又はェチル基が好ましく、 R2の定義において用いられている 「ハ ロゲン原子」 としてはフッ素又は塩素原子が好適であり、 一方、 R3、 R R5及び R6の定義において用いられている 「ハロゲン原子」 とし て好適なものは臭素原子を挙げることができる。
    [0038] また、 R2及び R3の定義において用いられている 「ァシル」 として特 に好適な例としては、 ァセチル、 プロピオニル、 イソプチリル基等の低 級アルキルカルボニル基；ベンゾィル、 p—メチルベンゾィル、 p—メ トキシベンゾィル、 p—クロ口ベンゾィル等の低級アルキル基、 低級ァ ルコキン基又はハロゲン原子で置換されていてもよいァリ一ルカルボ二 ル基；又はジメチルァミ ノカルボニル、 ジェチルァミノカルボニル等 のジ一 （低級アルキル） ァミノカルボ二ル基を挙げることができる。 前記式 （ I ) において好ましい群の化合物は、 R2が水素原子、 ハロ ゲン原子、 ヒ ドロキン基又はアミノ基を表わす場合の式 （ I ) の化合物 である。 また、 好ましい別の群の化合物は、 R3、 R4及び R5がそれぞ れ水素原子を表わし、 且つ R6が水素原子又は低級アルキル基を表わし、 或いは R 3及び R 6がそれぞれ水素原子で且つ R 4と R5が一緒になつて単 結合、 メチレン基又はジハロメチレン基を表わし、 或いは R3及び R4が 一緒になつてォキソ基又はメチレン基を表わし且つ R5及び R6がそれぞ れ水素原子を表わす場合の式 （I) の化合物である。
    [0039] 更に、 好ましい別の群の化合物は、 Bについては 0を表わす場合の式 (I) の化合物であり、 また、 Xについては C = 0又は CH2を表わし 且つ nが 2を表わす場合の式 （I) の化合物である。
    [0040] なお、 本発明の前記式 （I) の化合物において、 R1が低級アルキル 基を表わしステロイ ド骨格の 1、 2位間が単結合を表わす場合には、 置 換基 R1は -又は^ -位のいずれに結合していてもよく、 また、 R4及 び R 6がそれぞれハロゲン原子又は低級アルキル基を表わす場合或いは R 4及び R5が一緒になってメチレン又はジハロメチレン基を表わす場合 にも、 各置換基は -又は β -位のいずれに結合していてもよい。 本発明により提供される前記式 （I) の化合物の代表例としては、 後 記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
    [0041] 17 -ァザ- D -ホモアンドロス夕 - 4, 6 -ジェン - 3， 17 a - ジオン、 .1 - メチル - 16 -ォキサァンドロスタ - 4 -ェン - 3, 17一 ジオン、
    [0042] 1 -メチル - D -ホモ - 17 -ォキサァンドロス夕 - 4， 6 -ジェ ン - 3, 17 a -ジオン、
    [0043] 1ひ - メチル - D -ホモ - 17 -ォキサアンドロス夕 - 1, 4， 6 - トリェン - 3， 17 a - ジオン、
    [0044] 4 - クロ口 - D - ホモ - 17 -ォキサァンドロス夕 - 4 -ェン - 3, 17 a -ジオン、 4―フルォロ - D -ホモ - 17 -ォキサァンドロスタ - 4 -ェン - 3, 17 a -ジオン、
    [0045] 4 - メルカプト - 16 -ォキサアンドロスタ - 4 -ェン - 3, 17 ジオン、 4 -ァミノ - D -ホモ - 17 -ォキサアンドロス夕 - 4 -ェ ン - 3, 17 a - ジオン、
    [0046] 4 - メ トキシ - D -ホモ - 17 -ォキサァンドロスタ - 4 -ェン - 3， 17 a - ジオン、
    [0047] 4 -メチルチオ - 16 -ォキサァンドロスタ - 4 -ェン - 3, 17 - ジオン、 4 - ジメチルァミノ - D -ホモ - 17 -ォキサアンドロス夕 - 4 -ェン - 3, 17 a - ジオン、
    [0048] 4 -ァセトキシ - 16 -ァザアンドロス夕 - 4 -ェン - 3, 17 - ジ オン、
    [0049] 4一ァセチルチオ - 16 -ォキサアンドロスタ - 4 -ェン - 3, 17 - ジオン、
    [0050] 4一ァセチルァミノ - D -ホモ - 17 -ォキサァンドロスタ - 4 -ェ ン - 3, 17 a - ジオン、
    [0051] 4 - ヒ ドロキシ - D -ホモ - 17 -ォキサァンドロス夕 - 1 , 4 - ジ ェン - 3, 17 a - ジオン、
    [0052] 4 - ヒ ドロキシ - 16 -ォキサアンドロス夕 - 1, 4 - ジェン - 3, 17 - ジオン、
    [0053] 4 - メルカプト - 17 -ァザ - D -ホモサアンドロスタ - 1， 4 - ジ ェン - 3, 17 a - ジオン、
    [0054] 16 -ァザ - 6 -ブロモアンドロス夕 - 4 -ェン - 3, 17 - ジォ ン、 6 ;3 - クロ口 - D -ホモ - 1 7 -ォキサァンドロス夕 - 1 , 4 - ジェ ン - 3, 17 a - ジ才ン、
    [0055] 7 α - メチル - 16 -ォキサァンドロス夕 - 4 -ェン - 3, 17 - ジ オン、
    [0056] 6 α -メチル - D -ホモ - 17 -ォキサアンドロス夕 - 4 -ェン - 3，
    [0057] 17 a - ジオン、
    [0058] 7な - ェメチル - D -ホモ - 17 -ォキサアンドロスタ - 4 -ェン - 3, 17 a - ジオン、
    [0059] 16 -ァザ - 7 - メチルアンドロスタ - 1, 4 - ジェン - 3, 1 7 - ジオン、
    [0060] 6 a, 7 - メチレン - D -ホモ - 17 -ォキサアンドロス夕 - 4 - ェン - 3, 17 a - ジオン、
    [0061] 6 , Ί a -ジっルォロメチレン - 17 -ァザ - D -ホモアンドロス 夕 - 4 -ェン - 3, 17 a - ジオン、
    [0062] 6 a, 7 -メチレン - D -ホモ - 17 -ォキサアンドロス夕 - 1，
    [0063] 4 - ジェン - 3, 1 7 a - ジオン、
    [0064] 6 a, 7 -メチレン - 16 -ォキサアンドロスタ - 1, 4 - ジェン - 3, 17 - ジオン、
    [0065] 6 -メチレン - 16 -ォキサアンドロス夕 - 4 -ェン - · 3, 17 - ジ オン、
    [0066] 6 - メチレン - 17 -ァザ - D -ホモアンドロス夕 - 1， 4 - ジェン - 3, 17 a - ジオン、
    [0067] D -ホモ - 17 -ォキサアンドロス夕 - 1, 4 - ジェン - 3， 6， 1 7 a - トリオン、 1 7 -メチル - 1 7 -ァザ - D -ホモアンドロス夕 - 4 -ェン - 3, 17 a - ジオン、
    [0068] 4 - ヒ ドロキシ - 1 7 -メチル - 1 7 -ァザ - D -ホモアンドロス夕 - 4 -ェン - 3, 1 7 a - ジオン、
    [0069] 1 7 -メチル - 1 7 -ァザ - D -ホモアンドロスタ - 4 -ェン - 1 7 a -オン、
    [0070] 4 - クロ口 - D -ホモ - 1 7 -ォキサァンドロスタ - 4 -ェン - 1 7 a -オン、
    [0071] D -ホモ - 1 7 -ォキサアンドロスタ - 4, 6 - ジェン - 1 7 a -ォ ンヽ
    [0072] 6 , 7 -メチレン - 16 -ォキサアンドロス夕 - 4 -ェン - 1 7 - オン、 6 ， 7 -メチレン - D -ホモ - 1 7 -ォキサアンドロス夕 - 4 -ェン - 1 7 a -オン、
    [0073] 6 , 7 -メチレン - D -ホモ - 1 7 -ォキサァンドロス夕 - 4 一 ェン - 1 7 -オン、
    [0074] 6 β, -メチレン - 16 -ァザアンドロス夕 - 4 -ェン - 1 7 - オン、
    [0075] 6 a, 7 - ジフルォロメチレン - 1 6 -ァザアンドロス夕 - 4 -ェ ン - 1 7 -オン、
    [0076] 6 β, 7；3 - ジフルォロメチレン - D -ホモ - 1 7 -ォキサアンドロ スタ - 4 -ェン - 1 7 a -オン、
    [0077] 6 -プロモ— 16 -ァザアンドロス夕 - 4 -ェン - 1 7 -オン、 7ひ -メチル - 1 7 -ァザ - D -ホモアンドロスタ - 4 -ェン - 1 7 ひ -オン、 17 -ァザ - D -ホモアンドロスタ - 4 -ェン - 6, 17 a - ジオン、 6 -メチレン - D - ホモ - 17 -ォキサアンドロス夕 - 4 -ェン - 1 7 a -オン。
    [0078] D—ホモ一 17 a—ォキサアンドロス夕一 1, 4—ジェン一 3—オン、 17—ォキサアンドロスター 4， 6—ジェン一3—オン、
    [0079] D—ホモ一 17 a_ォキサアンドロスター 1, 4, 6—トリェン一 3 —オン、 1ひ一メチル一D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4— ェンー 3—オン、 1一メチル一D—ホモ一 17—ォキサアンドロスタ —1， 4一ジェン—3—オン、
    [0080] 4一フルオロー 17—ォキサアンドロスター 4一ェン- 3 オン、
    [0081] 4—メルカプトー D—ホモー17—ォキサアンドロスター 4一ェン一 3—オン、
    [0082] 4ーァミノ一 17—ォキサアンドロス夕一 4一ェン一 3—オン、
    [0083] 4一アミノー D—ホモ一 17—ォキサアンドロスタ _4一ェン一 3— オン、
    [0084] 4ーメ 卜キシ一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェン一 3 —オン、 4—ジメチルアミノー D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕 一 4一ェンー 3—オン、
    [0085] 4—ァセチルチオ一 D—ホモ一 1 Ί—ォキサアンドロスター 4—ェン —3—オン、
    [0086] 4—ァセチルァミノ一 D—ホモ一 17—才キサァンドロスター 4， 6 —ジェン一 3—オン、
    [0087] 4—ヒ ドロキシ一 17—ォキサアンドロスター 1， 4—ジェン一 3— オン、 4—ヒ ドロキシ _D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 1, 4—ジ ェンー 3一オン、
    [0088] 6ひ一メチルー D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4一ェンー 3 —オン、 7 一メチルー 17—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3— オン、
    [0089] 7 一ェチル一D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 4ーェン一 3 一オン、 6 α, 7ひ一メチレン一D—ホモ一 17—ォキサアンドロス 夕一 4一ェンー 3—オン、
    [0090] 6 a, l a-ジフルォロメチレン一 17—ォキサアンドロスター 4一 ェンー 3一オン、
    [0091] 6 , 7 α—ジフルォロメチレン一D—ホモ一 17—ォキサアンドロ スター 1, 4一ジェン一3—オン、
    [0092] 17—ォキサアンドロスター 1， 4—ジェン一3， 6—ジオン、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3, 6—ジ オン、
    [0093] ·
    [0094] 6—メチレン一 16—ォキサアンドロスター 4—ェン一 3—オン、 6—メチレン一 17—ォキサアンドロスター 1， 4一ジェン一 3—ォ ン、
    [0095] 17—ォキサァンドロスター 4一ェン、
    [0096] D—ホモ一 17 a—ォキサアンドロス夕一 4一ェン、
    [0097] 6 a, 7ひージフルォロメチレン一 17—ォキサアンドロスター 4一 ェン、
    [0098] 7ひーメチル一 16—ォキサアンドロスター 4—ェン、
    [0099] D—ホモ一 17 a—ォキサアンドロスター 4—ェン- 6—オン、 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4一ェン- 6—オン、
    [0100] 6—メチレン一 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4一ェン。
    [0101] 本発明によれば、 記号 Aが C = 0を表わす場合の前記式 （ I ) の化合 物は、
    [0102] ( a ) 式
    [0103] 式中、 B、 X及び nは前記の意味を有する、
    [0104] の化合物を酸化及び異性化して得られる式
    [0105] 式中、 B、 X及び nは前記の意味を有する、
    [0106] の化合物を、 所望により、 下記 （ i )〜 （V i i ) の反応：
    [0107] ( i ) 1、 2位間に二重結合を導入する反応、
    [0108] (ii) 1位に低級アルキル基を導入する反応、
    [0109] (iii) 4位に置換基 R 2を導入する反応、
    [0110] (iv) 6、 7位間に二重結合を導入する反応、
    [0111] ( V ) 6又は 7位にハロゲン原子又は低級アルキル基を導入する反 応、
    [0112] (vi) 6、 7位間にメチレン又はジハロメチレン基を導入する反応- 及び
    [0113] (vii) 6位にォキソ又はメチレン基を導入する反応、
    [0114] から選ばれる少く とも 1つの反応に付すか、 或いは、
    [0115] (b) 前記式 （I I) の化合物を酸化して得られる式
    [0116] (I一 b)
    [0117] 式中、 B、 X及び nは前記の意味を有する、
    [0118] の化合物を、 所望により、 上記 （i) 〜 （i i i) の反応'、 又は （viii) 6位をァシルォキシ基に変換する反応、 から選ばれる少くとも 1つの反 応に付す、
    [0119] ことにより製造することができる。
    [0120] また本発明によれば、 記号 Aが CH2を表わす場合の前記式 （I) の 化合物は、
    [0121] (c) 式
    [0122] (I一 c) 式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 B、 X及び nは前記の意味 を有する、
    [0123] の化合物の 3位をデォキシ化する、
    [0124] ことにより製造することができる。 さらに本発明によれば、 記号 Aが C = C H 2又は C = C H低級アルキ ルを表わす場合の前記式 （ I ) の化合物は、 （ d ) 前記式 （ I — c ) の 化合物をウイテツヒ試薬と反応させる、
    [0125] ことにより製造することができる。
    [0126] 前記方法 （a ) において、 前記式 （ I I ) の化合物の酸化は、 ステロ ィ ド化合物のヒ ドロキシ基の酸化についてそれ自体公知の方法、 例えば ォッペンナウア一酸化、 ジヨーンズ酸化、 ザレッ ト酸化、 コリンズ酸化 等により行なうことができ、 続いて行われる異性化は、 得られた化合物 を通常単離することなく、 酸例えば酢酸、 塩酸、 硫酸等で処理すること により行なうことができる。
    [0127] 酸化反応、 好ましくはォッペンナウア一酸化は、 例えばベンゼン、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素又はそれらとジォキサン等の混合 溶媒中、 アルミニウムイソプロポキシド、 アルミニウム -ブトキシド、 アルミニウムフヱノキシド等の存在下にシクロへキサノン、 アセトン等 のケトン類で処理することにより行なうことができる。 反応温度は、 通 常室温乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは反応混合物の還流温度で あり、 式 .（ I I ) の化合物に対するケトン類の使用割合は式 （ I I ) の 化合物 1モル当りケトン類を 5〜5 0モル程度用いるのが有利である。 なお、 ォッペンナウア一酸化は、 通常異性化反応を伴なうので、 あえ て酸処理をする必要はないが、 他の酸化試薬で酸化を行なった場合には、 続いて酸で処理して異性化反応を行なう必要がある。
    [0128] かく して本発明の目的とする前記式 （ I - a ) の化合物が生成する。 得られる式 （ I - a ) の化合物は、 所望により、 前記 （ i ) 〜 （vii) の反応から選ばれる少なくとも 1つの反応に付すことにより、 本発明の 目的とする別の化合物に変えることができる。
    [0129] 前記 （ i ) の反応において、 1、 2位間への二重結合の導入は、 通常、 ジォキサン又はベンゼン中で還流下、 2, 3 -ジクロロ - 5, 6 -ジシ ァノ - 1, 4 -ベンゾキノン （DDQ) により脱水素することにより容 易に行なうことができる。
    [0130] 前記 （ i i ) の反応における 1位への低級アルキル基の導入は、 1、 2位間へ二重結合が予め導入された化合物を低級アルキルリチウム銅、 例えばジメチルリチウム銅、 ジェチルリチウム銅等により低級アルキル 化することにより行なうことができる。 これにより、 通常、 1、 2位間 が飽和された 1 -低級アルキル置換化合物が得られる。 '·
    [0131] 前記 （i i i) の反応における 4位への置換基 R2の導入は、 先ず 4 - ェン化合物を、 メタノール、 t -ブタノール、 ジォキサン等と水との混 合溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム等のアル力リの存在下に、
    [0132] —般に氷冷下乃至室温で過酸化水素水で処理してエポキシ化を行なう。 次いで、 得られる 4 ξ, 5 -エポキシ化合物を、 酸例えば硫酸等の強酸 及び硫酸と酢酸、 プロピオン酸等の有機酸の混合物で処理すれば 4位に ヒ ドロキシ基が導入され、 水硫化ナトリウムで処理すれば 4位にメルカ プ卜基が導入され、 アジ化ナトリゥムで処理した後還元すれば 4位にァ ミノ基が導入され、 ハロゲン化水素酸で処理すれば 4位にハロゲン原子 が導入された 4 -ェン化合物が得られる。 なお、 4位のヒ ドロキシ、 メ ルカプト又はアミノ基は、 それ自体公知の方法により、 随時ァシル化又 は低級アルキル化される。
    [0133] 前記 （ i V) の反応において、 6、 7位間への二重結合の導入は、 通 常、 t -ブ夕ノール又はキシレン中で還流下、 2. 3， 5, 6 -テトラ クロ口 - 1 , 4 -ベンゾキノン （クロラニル） により脱水素することに より容易に行なうことができる。
    [0134] 前記 （V ) の反応における 6又は 7位への低級アルキル基の導入は、 例えば 6、 7位間へ二重結合が予め導入された化合物を、 テトラヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル等の溶媒中、 塩化第 1銅 存在 下、 低級アルキルマグネシウムハライ ド、 例えばメチルマグネシウムァ ィォダイ ドで処理するか、 或いは、 6位ヘメチレン基が予め導入された 化合物を接触水添することにより行なうことができ、 一方、 6位へのハ ロゲン原子の導入は、 例えば四塩化炭素中で、 所望により光照射下に、 N -ハロスクシンイ ミ ド等のハロゲン化試薬で処理することにより行な うことができる。
    [0135] 前記 （V i ) の反応における 6、 7位間へのメチレン基の導入は、 例 えば、 6、 7位間へ二重結合が予め導入された化合物を、 ジェチルエー テル、 1 , 2 - ジメ トキシェタン等の溶媒中、 亜鉛 -銅カップルの存在 下、 ヨウ化メチレンで処理するか、 或いは、 ジメチルスルホキシド中水 素化ナトリゥム及びヨウ化トリメチルスルホキソ二ゥムで処理すること により行なうことができる。 また、 6、 7位間へのジハロメチレン基の 導入は、 例えば、 6、 7位間へ二重結合が予め導入された化合物を、 通 常ジエチレングリコールジメチルエーテル、 トリエチレングリコ一ルジ メチルエーテル、 ベンゼン等の不活性溶媒中ク口口ジフルォロ酢酸ナト リウム、 トリクロ口酢酸ナトリウム、 フヱニルトリブロモメチル水銀等 のハロカルベン生成試薬で処理することにより行うことができる。
    [0136] 前記 （V i i ) の反応における 6位へのメチレン基の導入は、 例えば、 ォキシ塩化リン、 P - トルエンスルホン酸、 過塩素酸等の酸の存在下、 lo ホルムアルデヒ ドのァセタール類例えばジェトキシメタン、 ジメ トキシ メタンで処理することにより行なうことができる。 これにより、 6位に 一旦アルコキシメチル基が導入されるが、 上記の酸により反応液中で迅 速にメチレン基に変換される。 一方、 6位へのォキソ基の導入は、 例え ば、 無水ク口ム酸で酸化することにより行なうことができる。
    [0137] 前記方法 （b) によれば、 6位がォキソ基で置換された本発明の前記 式 （I - b) の化合物は、 前記式 （I I) の化合物を酸化することによ り製造することもできる。 この酸化反応は、 通常、 ジヨーンズ試薬を用 いて容易に行うことができる。
    [0138] 得られる前記式 （ I - b) の化合物は、 所望により、 前記 （i) 〜 (iii) 又は （viii) の反応から選ばれる少なくとも 1つの反応に付すこ とにより、 本発明の目的とする別の化合物に変えることもできる。
    [0139] 前記 （viii) の反応における 6位のァシルォキシ基への変換は、 ヒ ド ロキシ基のァシル化として公知の方法、 例えばピリジン中、 酸クロライ ド又は酸無水物等で処理することにより容易に行なうことができる。 本 ァシル化により、 6位がァシルォキシ基に変換され且つ 6、 7位間が二 重結合の化合物が得られる。
    [0140] 前記方法 （c) によれば、 式 （I - c) の化合物の 3位をデォキシ化 することにより、 記号 Bが CH2を表わす場合の本発明の式 （I) の化 合物、 すなわち式
    [0141] (I一 d) 式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 B、 X及び nは前記の意味 を有する、
    [0142] の化合物を製造することができる。
    [0143] 3位のデォキシ化は、 先ず、 式 （ I - c) の化合物と、 式
    [0144] HS-Q-SH ( I I I ) 式中、 Qは炭素原子数 2〜4個のアルキレン基を表わす、
    [0145] のアルカンジチオールとを反応させて、 得られる式
    [0146] 式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 B、 X、 n及び Qは前記の 意味を有する 、
    [0147] の 3 -チオケタール化合物を還元することにより行なうことができる。 式 （ I - c) の化合物と式 （ I I I ) のアルカンジチオールとの反応 は、 例えば酢酸、 ベンゼン、 ジォキサン等の溶媒中、 p - トルエンスル ホン酸、 三弗化ホウ素等の縮合剤の存在下に、 式 （ I - c) の化合物と 式 （ I I I ) のアルカンジチオールとを約 0°C〜約 100°Cの反応温度 で反応させることにより行なうことができる。
    [0148] 式、 （ I - c) の化合物に対する式 （ I I I ) のアルカンジチオール の使用量は、 通常、 式 （ I - c) の化合物 1モルに対して 1〜1. 2モ ル程度で十分であり、 縮合剤の使用量は 0. 05~0. 5モル程度でよ 得られる式 （ I V) の 3 -チオケタール化合物は、 次いで還元するこ ^ とにより、 目的とする前記式 （I - d) の化合物に変えられる。
    [0149] 遼元は、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 エタノール、 ジォキサン等の 溶媒中、 液体アンモニア及びリチウム、 ナ ト リウム、 カリウムの如きァ ルカリ金属で処理するか、 或いは、 上記と同様な溶媒中、 ラネーニッケ ルで処理することにより行うことができる。 反応温度は、 液体アンモニ ァ及びアルカリ金属を用いる場合は一 78°C付近であり、 ラネーニッケ ルを用いる場合は室温乃至反応混合物の還流温度が有利である。
    [0150] 前記方法 （d) によれば、 記号 Aが C = CH2又は C = CH低級アル キルを表わす場合の本発明の化合物、 すなわち式
    [0151] (I一 e) 式中、 Riaは水素原子又は低級アルキル基を表わし、
    [0152] R R2、 R3、 R R5、 R6、 B、 X及び nは前記の意味を有す る、
    [0153] の化合物は、 前記式 （I - c) の化合物をウイテツヒ試薬と反応させる ことにより製造することができる。
    [0154] ウイテツヒ試薬との反応は、 例えばジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロ フラン等の不活性溶媒中、 好ましくは室温付近の反応温度で、 n—プチ ルリチウム等の塩基の存在下に低級アルキルトリフエニルホスホニゥム ハライ ドで処理することにより行なうことができる。
    [0155] なお、 前記方法 （a) において出発原料として使用される前記式 (I I) の化合物で記号 Xが存在しないか或いは CH 2を表わす場合の 化合物の大部分は、 従来の文献に未載の新規な化合物であり、 例えば、 式
    [0156] 式中、 X1は存在しないか或いは CH2を表わし、 n及び Bは前記の 意味を有する、
    [0157] の化合物をソルボリシスを行うことにより製造することができる。 ソルボリシスは、 例えば、 水とジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等と の混合溶媒中、 酸例えば硫酸、 過塩素酸等で処理することにより容易に 行うことができる。
    [0158] また、 Xが存在しないか或いは C H2を表わし且つ Bが 0を表わす場 合の前記式 （I I) の化合物、 すなわち式
    [0159]
    [0160] 式中、 X1及び nは前記の意味を有する
    [0161] の化合物は、 例えば、
    [0162] (a) 式
    [0163] (VI)
    [0164] 式中、 X 1及び nは前記の意味を有する、
    [0165] の化合物を、 ピリジン、 トリェチルァミ ン等の塩基の存在下に、 塩化 p - トルエンスルホニル、 塩化ベンゼンスルホニル等で処理するか、 或い は、
    [0166] ( b ) 式
    [0167] 又は
    [0168] 式中、 nは前記の意味を有する、
    [0169] の化合物を、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 トルエン等の溶媒中で 水素化トリー tert—ブトキシアルミノリチウム、 水素化ジィソプチルァ ルミニゥム等で還元し、 D環部のォキソ基をヒ ドロキシ基に換え、 この ヒ ドロキシ化合物をさらに塩化メチレン中でトリェチルシラン及び三フッ 化ホウ素ジェチルェ一テル錯体で還元する、
    [0170] ことにより製造することもできる。
    [0171] 一方、 Bが N H又は N—低級アルキルを表わす場合の前記式 （ I I ) の化合物は、 例えば、 式 式中、 R 1 1は水素原子又は低級アルキル基を表わし、 nは前記の意 味を有する、
    [0172] の化合物を、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等の溶媒中で水素化リチ ゥムアルミニウム等で還元することにより製造することもできる。
    [0173] ここで、 上記出発原料の製造方法において用いられる前記式 （V ) 又 は （V I ) の化合物もまた、 大部分は新規な化合物であるが、 その製造 方法については後記製造例を参照されたい。 なお、 製造例に記載がない 化合物についても、 製造例に記載の方法に準じて製造することができる c かく して、 本発明の方法に従い製造される前記式 （ I ) の化合物は、 それ自体既知の手段、 例えば再結晶、 蒸留、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィ一等の方法により、 反応混合物から単離、 精製す ることができる。
    [0174] 発明の効果
    [0175] 以上に説明した本発明の式 （ I ) で表わされるォキサ又はァザステロ ィ ド誘導体は、 優れたァロマターゼ阻害作用を有しており、 エストロゲ ン類の過剰に起因する疾病、 例えば、 乳癌、 子宮癌、 卵巣癌、 男性の女 性化乳房症、 前立腺肥大症、 乏精液症に関する男性の不妊症などの治療 に有効である。
    [0176] 本発明の式 （ I ) の化合物のァロマターゼ阻害作用は次のとおりであ る o (1) ァロマターゼ阻害作用の測定
    [0177] ライアン （Ry a n) の方法 （ザ · ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカ ノレ · ケミストリ一、 234巻、 268— 272頁、 1959年） に従い、 ヒ ト胎盤ミクロゾーム （ 105, 00 OXgで 60分遠心分離させたも の） を調製した。 ミクロゾームは 0. 5mMジチオトレイ トール溶液で 2回洗浄後凍結乾燥し、 一 20°Cで保管したものを用いた。
    [0178] ァロマタ一ゼ阻害作用は、 トンプソンとシートリ一 （Tomp s o n a n d S i i t e r i ) の開発した方法 （ザ · ジャーナル 'ォブ ·ノく ィォロジカル · ケミストリー、 249巻、 5373— 5378頁、 19 74年） に従って測定した。 その方法は、 [1, 2— 3Η] ·アンドロス テンジオンが芳香化することにより放出される3 Η20を定量することで ある。 酵素を用いた実験は、 ΡΗ7. 5の 67mMリン酸緩衝液中で、 最後のインキュベート液の量が 0. 5m 1となるようにして行う。 イン キュペート液は、 180 Mの NADPH、 2 μΜの [1, 2— 3Η] アンドロステンジオン、 150 gの凍乾したヒ 卜胎盤ミクロゾーム、 25 1のメタノ一ル及び種々の濃度の被験化合物が含まれている。 ィ ンキュベ一シヨ ンは空気中で、 37°C20分間行い、 クロ口ホルム 3 m Iを加えて反応を終了させた後、 40秒撹拌する。 ついで、 700 x gで 10分間遠心分離し、 上清から 0. 3m lの水溶液をとり、 シンチ レーシヨン · ミクスチヤ一を加え、 3H20の生成量の測定を行う。
    [0179] その結果を下記表に示す。
    [0180] 表
    [0181] 化合物 I C50(/zM)
    [0182] 実施例 3 1. 2 実施例 2 5 0. 7 3
    [0183] 実施例 2 8 1 . 3 実施例 3 1 0 . 6 実施例 3 6 2 . 1 実施例 5 0 2. 7 実施例 5 1 2. 9 実施例 5 6 1 . 9 かく して、 本発明の式 （ I ) で表わされる化合物はエストロゲン類の 生合成阻害剤として、 人間その他の哺乳動物に対する治療、 措置のため 経口投与又は非経口投与 （例えば筋注、 静注、 直腸投与、 経皮投与など） することができる。
    [0184] 本発明に係る化合物は、 薬剤として用いる場合、 その用途に応じて、 固体形態 （例えば錠剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤、 トローチ錠など） 、 半固体形態 （例えば坐剤、 軟膏など） 又は液体形態 （注射剤、 、 乳剤、 懸濁液、 ローション、 スプレーなど） のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。 しかして、 上記 製剤に使用し得る無毒性の添加物としては、 例えばでん粉、 ゼラチン、 ブドウ糖、 乳糖、 果糖、 マルトース、 炭酸マグネシウム、 タルク、 ステ アリン酸マグネシウム、 メチルセノレロース、 カルボキシメチルセルロー ス又はその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレングリコール、 p —ヒ ドロキ シ安息香酸アルキルエステル、 シロップ、 エタノール、 プロピレングリ コール、 ワセリン、 カーボワックス、 グリセリン、 塩化ナトリウム、 亜 硫酸ナトリウム、 リ ン酸ナトリウム、 クェン酸等が挙げられる。 該薬剤 はまた、 治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。 該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なる が、 一般に固体及び半固体形態の場合には 0. 1〜50重量％の濃度で、 そして液体形態の場合には 0. 05〜10重量％の濃度で含有している ことが望ましい。
    [0185] 本発明の化合物の投与量は、 対象とする人間をはじめとする温血動物 の種類、 投与経路、 症状の軽重、 医者の診断等により広範に変えること ができる力、 一般に 1日当たり、 0. l〜100mgZk g、 好適には 1〜5 OmgZk gとすることができる。 しかし、 上記の如く患者の症 状の軽重、 医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限 よりも多い量を投与することはもちろん可能である。 上記'投与量は 1日 1回又は数回に分けて投与することができる。
    [0186] 【実施例】
    [0187] 以下、 実施例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明する。 実施例 1
    [0188] マグネシウム 590mg、 ヨウ化メチル 1.8 mlおよびエーテル 4.6 ml の混合物を窒素気流下室温で 1時間撹拌した。 この混合物を 0°Cに冷却 し、 塩化第 1銅 9 Omgおよびテトラヒ ドロフラン 1 1mlを加えた。 この 混合物に D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4， 6—ジェン一 3, 1 7 a—ジオン 550mg、 塩化第 1銅 10 mgおよびテトラヒ ドロフラン 7. 3mlの混合物を加え、 25分間撹拌した。 反応混合物にエーテル、 水お よび 5%塩酸を加え、 有機層を 5%塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶 液および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （9 ： 1 ) ] で精製して、 7 α—メチルー D—ホモ一 1 7—ォキサァンドロス ター 4—ェン一 3， 1 7 a—ジオン 7 lmgを得た。
    [0189] ^-NMR (CD C 1 3, δ ： 0. 7 9 (3 H, d, J = 6. 8 H z )、 1. 2 0 (3 H， s ) 、 1. 2 7 (3 H, s ) 、 4. 0〜4. 7 (2 H, m)、 5. 7 5 ( 1 H, d， J = 1. 8 H z )
    [0190] MS (m/ z ) : 3 1 6 (M+) 、 3 0 1、 2 7 4
    [0191] 実施例 2
    [0192] メチル 6 ひ， 7 一ジフルォロメチレン一 1 6—ォキソー 1 6, 1 7 —セコアンドロスター 4一ェン一 1 7—ォエート 2 0 0mg、 酢酸アンモ ニゥム 9 0 0mg、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 1 8 4mg、 テトラヒ ド 口フラン 4. 9 mlおよびメタノ一ル 4 mlの混合物を室温で 2 0時間撹拌 した。 反応混合物に濃塩酸 2 mlを加え、 1時間撹拌した。 反応混合物に 水を加え、 生成物をクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を 5%炭酸水素ナ トリウム水溶液および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （1 ： 1 ) ] で精製して、 6 ひ， 7 ージフルォロメチレン一 1 7—ァザ一 D—ホモアンドロス夕一 4—ェン一 1 7 a—オン 3 8mgを 得た。
    [0193] ^-NMR (C D C 1 3, (5) : 0. 9 4 (3 H, s) 、 1. 2 1 (3 H， s ) 、 3. 2〜3. 6 (2 H, m) 、 5. 6 4 ( 1 H, m) 、 6. 2 6 ( 1 H, b r, s ) MS (m/ z ) : 3 3 5 (M + ) . 3 2 0 実施例 3
    [0194] 3， 3—エチレンジチォ一 1 6—ォキサアンドロスター 4—ェン一 1 7—オン 2 9 mgおよびエタノール 2. 9 mlの混合物にラネ一ニッケルの エタノール懸濁液を過剰に加え、 室温で 1 5分間撹拌した。 反応混合物 から不溶物を瀘去し、 溶媒を留去して得られた粗生成物を TL C [展開 溶媒、 クロ口ホルム] で精製して、 16—ォキサアンドロスター 4ーェ ンー 17—オン 2 Omgを得た。
    [0195] !H-NMR (CD C 13, δ ： 1.04 (3 H, s) 、 1.12 (3 H， s) 、 3.8-4.4 (2H, m) 、 5.2〜5.4 (1 H, b r, m) MS (mノ z) : 274 (M+) 、 259、 245、 231
    [0196] 実施例 4
    [0197] 3 ーヒ ドロキン一 16—ォキサアンドロスター 5—ェン一 17—ォ ン 100mg、 2, 3—ジクロ口一 5, 6—ジシァノー 1, 4—ベンゾキノ ン 37 Omgおよびジォキサン 10mlの混合物を一晩還流じた。 反応終了 後不溶物を濾去し、 瀘液を活性アルミナ層に流し込み、 塩化メタレンで 溶出した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ 口ホルム：アセトン （19 : 1) 〕 で精製して、 16—ォキサアンドロ スター 1, 4， 6— トリェン一 3, 17—ジオン 48mgを得た。
    [0198] ^-NMR (CD C 13, δ) : 1.24 (6Η, s) 、 4.0〜4. 5 (2 H, m) 、 5.82 (1 H, b r, d, J = 10Hz) 、 6.05 (1H, b r, s) 、 6.2-6.4 (2H, m) 、 7.03 (1H, d, J = 1 OH z)
    [0199] MS (m/z) : 284 (M+) 、 269、 256、 241
    [0200] 実施例 5
    [0201] 16—ォキサアンドロスター 4ーェン一 3, 17—ジオン 415mg、 2, 3, 5, 6—テトラクロロー 1, 4—ベンゾキノン 768mgおよび t― ブ夕ノール 30 mlを一晩還流した。 反応混合物から不溶物を濾去した後、 溶媒を留去し、 残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TL C [展 開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （3 9 : 1) ] で精製して、 1 6—才 キサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3, 1 7—ジオン 2 2 Omgを得た。
    [0202] I R (KB r, c m-リ ： 1 7 7 6、 1 65 8、 1 6 1 8、 1 2 6 2
    [0203] U V (M e OH, λ max) ： 2 8 Onm
    [0204] !H-NMR (C D C 1 a, <5) : 1. 1 5 (3 H, s) 、 1. 2 1 (3 H, s ) 、 4. 0-4. 6 (2 H， m) 、 5. 7 2 ( 1 H, s) 、 5. 9 0 ( 1 H, b r, d, J = 1 0 H z) 、 6. 2 1 ( 1 H, d d, J = 2, 1 0 H z )
    [0205] MS (m/z ) : 2 8 6 (M+) 、 2 7 1、 2 6 8、 2 5 8、 2 4 2 実施例 6
    [0206] 1 6—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3, 1 7—ジオン 3 7 1 mgおよびトリグライム 7mlの混合物中へ、 還流下にク口口ジフルォロ酢 酸ナトリウム 4. 9 2 gおよびトリグライム 8. 8 mlの混合物を 3 0分間 かけて滴下した。 反応混合物から不溶物を濾去し溶媒を留去した後、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー [溶出溶媒、 へキサン ： アセトン （4 ： 1 ) ] で粗精製した。 得 られた生成物の混合物を T L C [展開溶媒、 クロ口ホルム] で精製して、 6 a, 7ひ一ジフルォロメチレン一 1 6—ォキサアンドロスター 4ーェ ン一 3， 1 7—ジオン 1 0 2mgを、 低い極性異性体として得た。
    [0207] ^-NMR (C D C 1 3, δ) : 1. 1 7 (6 H， s) 、 4. 0〜4. 5 (2 Η, m) 、 5. 9 2 ( 1 Η, b r， s ) MS (m/z) : 336 (M+) 、 321、 3 1 6、 308、 301、 286
    [0208] また、 6 /5, 7 —ジフルォロメチレン一 16—ォキサアンドロスタ 一 4—ェン一 3, 1 7—ジオン 3 lmgを、 高い極性異性体として得た。
    [0209] !H-NMR (CD C 13, 5) : 1. 16 (6 H, s) 、 4.0-4.
    [0210] 5 (2H, m) 、 6. 00 (1 H, s)
    [0211] 実施例 7
    [0212] 実施例 3において、 3， 3—エチレンジチォ一 16—ォキサアンドロ スター 4ーェン一 1 7—オンの代わりに 3, 3—エチレンジチォ一 6 ， 7 ージフルォロメチレン一 16—ォキサアンドロス夕一 ·4—ェン一 1 7—オン 1 Omgを用いて同様に操作した後、 TL C [展開溶媒、 ベンゼ ン] で精製して、 6 ， 7 ージフルォロメチレン一 16—ォキサアン ドロスター 4—ェン一 1 7—オン 8mgを得た。 iH— NMR (CDC 13, δ) : 0. 97 (3 H, s) 、 1. 14 (3H, s) 、 3. 9 - 4. 5 (2H， m) 、 5, 5-5, 7 (1 H, b r， m)
    [0213] MS (mZz) : 322 (M+) 、 30 7、 302、 293、 287 実施例 8 .
    [0214] 実施例 3において、 3, 3—エチレンジチォ一 16—ォキサアンドロ スター 4一ェン一 1 7—オンの代わりに 3, 3—エチレンジチォー 6 ^, 7 S—ジフルォロメチレン一 16—ォキサアンドロスタ一 4—ェン一 1 7—オン 2. 3mgを用いて同様に操作した後、 TL C [展開溶媒、 ベン ゼン] で精製して、 6 7 5—ジフルォロメチレン一 16—ォキサァ ンドロスター 4一ェンー 1 7—オン 1.6 ragを得た。
    [0215] ^-NMR (CDC 1 a, δ : 0. 97 (3 H, d， J = 1.5 H z) 、 1. 13 (3H, s) 、 3.9-4.5 (2H, m) 、 5.5-5. 7 (1
    [0216] H, b r , m) MS (m/z) : 322 (M+) 、 307、 302、 293、 287
    [0217] 実施例 9
    [0218] 6 a, l ージフルォロメチレン一 16—ォキサアンドロスタ一 4一 —ェン一 3, 17—ジオン 18mg、 2, 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノ一
    [0219] I, 4一べンゾキノン 18mgおよびジォキサン 0.85mlの混合物を一晚 還流した。 反応終了後、 不溶物を瀘去し、 濾液を活性アルミナ層に流し 込み、 塩化メチレンで溶出した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を T L C [展開溶媒、 クロ口ホルム] で精製して、 6 α， 7 ジフルォロ メチレン一 16—ォキサアンドロス夕一 1, 4一ジェン一 3, 17—ジォ ン 8mgを得た。
    [0220] ^- MR (CDC 13, δ : 1.20 (3Η, s) 、 1.28 (3 H, s) 、 4.0-4.5 (2 H, m) 、 6.25 ( 1 H, d d, J = 2, 10Hz) 、 6.31 (1H. b r, s) 、 6.94 (1 H, d, J = 1 0H z)
    [0221] MS (m/z) : 334 (M+) 、 319、 314、 306
    [0222] 実施例 10
    [0223] D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4—ェン一 3, 17 a—ジォ ン 100mg、 二酸化セレン 30mg、 t—ブタノール 5 mlおよび酢酸 0. 05mlの混合物を窒素気流下で 48時間還流した。 不溶物を濾過して除 き、 濾液を留去した。 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 5%炭酸 水素ナトリゥム水溶液および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロロホ 3 ルム： アセトン （1 9 ： 1) ] で精製して、 D—ホモ一 1 7—才キサァ ンドロスタ一 1, 4一ジェン一 3, 1 7 a—ジオン 6 6mgを得た。
    [0224] 'H-NMR (CD C 1 3, 5) : 1. 24 (3 H, s) 、 1. 2 9 (3 H, s) 、 4. 1-4. 7 (2 H, m) 、 6. 0 9 ( 1 H, b r， s) 、 6. 26 ( 1 H, d d, J = 1. 8, 1 0. 1 H z) 、 7. 04 ( 1 H, d， J = 1 0. 1 H z)
    [0225] MS (m/z) : 3 0 0 (M+) 、 2 85、 1 2 2
    [0226] 実施例 1 1
    [0227] 3 /3—ヒ ドロキシー 1 6—ォキサアンドロス夕一 5—ェン一 1 7—才 ン 5 3nigをァセトン 2. 4 mlに溶解し、 氷冷した。 この溶液にジヨーン ズ試薬 6 0 / 1を氷冷撹拌下に滴下し、 1 5分間撹拌した。 反応混合物 に 2—プロパノールを加え、 不溶物を濾去した。 濾液を濃縮し、 水を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5%炭酸水素ナ卜リウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去して得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム： ァセ トン （1 9 ： 1) ] で精製して、 1 6—ォキサアンドロスター 4ーェン 一 3, 6, 1. 7—トリオン 9 mgを得た。
    [0228] !H-NMR (CD C 1 3, δ) : 1. 1 7 (3 H, s) 、 1. 2 2 (3 Η, s ) 3. 9-4. 4 (2 Η, m) 、 6. 23 (1 H， s )
    [0229] MS (m/z ) : 3 0 2 (M+) 、 2 8 7、 2 8 4、 2 7 4
    [0230] 実施例 1 2
    [0231] ラネーニッケルのァセトン懸濁液を 2時間還流した。 この懸濁液に、 3, 3—エチレンジチォ一 1 6—ォキサアンドロスター 4—ェン一 6. 1 7—ジオン 4 mgのジォキサン 4 ml溶液を加え、 1時間還流した。 反応混 合物から不溶物を濾去し、 溶媒を留去して得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 ベンゼン ：酢酸ェチル （4 : 1) ] で精製して、 16— ォキサアンドロスター 4一ェン一 6， 17—ジオン lmgを得た。
    [0232] JH-NMR (CDC 13, δ : 1.01 (3Η, s) 、 1.15 (3 H, s) 、 3.9~4.4 (2H, m) 、 6.47 (1 H, t , J = 4H z)
    [0233] MS (mZz) : 288 (M+) 、 273、 270、 260、 255、 245
    [0234] 実施例 13
    [0235] 4 ξ , 5—エポキシ一 16—ォキサ一 5 f —アンドロスタン一 3, 17 ージオン 38mg、 プロピオン酸、 0.24mlおよび硫酸 0.024mlの混 合物を室温で一晩撹拌した。 反応混合物に水に加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を 5%炭酸水素ナト リウム水溶液、 水および飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗 精製物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセ トン （39 ： 1) ] で 精製して、 4ーヒ ドロキシー 16—ォキサアンドロス夕一 4—ェン一 3, 17—ジオン 33mgを得た。
    [0236] !H-NMR (CDC 13, δ) : 1.15 (3Η, s) 、 1.21 (3 H. s) 、 3, 8-4.4 (2H, m) 、 6.11 (1 H, s)
    [0237] MS (m/z) : 304 (M+) 、 302、 290、 289、 276 実施例 14
    [0238] ジメチルァミ ン塩酸塩 116mg、 パラホルムアルデヒ ド 35.4mgお よびィソァミルアルコール 20mlの混合物から共沸によって水をのぞい た。 この混合物に 16—ォキサアンドロスター 1, 4—ジェン一 3, 17 ージオン 30mgを加え、 一晩還流した。 冷却後 1 Omlの 0. 1 N水酸化 ナトリウム水溶液で処理し、 有機層を分離して水洗した。 溶媒を留去し て得られる粗結晶をへキサンで洗浄し、 TLC [展開溶媒、 クロ口ホル ム ： アセトン （19 ： 1) ] で精製して、 6—メチレン一 16—ォキサ アンドロスター 1, 4—ジェン一 3, 17—ジオン 1.9mgを得た。
    [0239] JH-NMR (CDC 13. δ) : 1.18 (6Η, s) 、 3.9-4. 4 (2H， m) 、 5.04 (2H( b r， d， J = 8.5H z) 、 6. 1 9 (1H， b r. s)、 6.26 (1 H, d d, J =2.8H z) 、 7.0
    [0240] 3 (1 H, d, J = 8Hz)
    [0241] M S (mノ z) : 298 (M+) 、 284、 283、 270、 255 実施例 15
    [0242] 実施例 12において、 3, 3—エチレンジチォ一 16—ォキサアンド ロスター 4一ェンー 6, 17—ジオンの代わりに 3, 3—エチレンジチォ - 16—ァザァン ドロスター 4—ェン一 17—オン 1 Onigを用いて同様 に操作した後、 TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセ トン（19 ： 1)] で精製して、 16—ァザアンドロスタ一 4—ェン一 17—オン 3mgを得 た。
    [0243] ^-NMR (CDC 13, δ) ： 1.04 (6Η, s) 、 2.9〜3.
    [0244] 4 (2H, m) 、 5.2-5.4 (1H, b r) 、 5.4-6.0 (1H, b r )
    [0245] MS (mZz) : 273 (M+) 、 258、 244、 230
    [0246] 実施例 16
    [0247] 実施例 4において、 3 /3—ヒ ドロキシ一 16—ォキサアンドロスター 5—ェンー 17—オンの代わりに 3 yS—ヒ ドロキシ一 16—ァザァンド ロスター 5—ェン一 1 7—オン 5 Omgを用いて同様に操作した後、 TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセ トン （9 ： 1) ] で精製して、 16 —ァザアンドロス夕一 1, 4, 6— トリェン一 3, 1 7—ジオン 34 mgを 得た。
    [0248] !H-NMR (CD C ", δ) : 1. 15 (3Η, s) 、 1.24 (3 H, s) 、 3. 1-3. 6 (2H, m) 、 5, 5-5, 9 (1 H, b r) 、 5. 89 (1 H, d d, J = 2, 1 0H z) 、 6.04(l H, b r, s )、 6. 2-6. 4 (2H, m) 、 7. 05 (1 H, d， J = 10H z)
    [0249] MS (m/z) : 283 (M+) 、 268、 255、 240
    [0250] 実施例 1 7
    [0251] 実施例 5において、 16—ォキサアンドロスター 4一ェン一 3, 1 7 —ジオンの代わりに 16—ァザアンドロスタ一 4—ェン一 3, 1 7—ジ オン 10 Omgを用いて同様に操作した後、 TL C [展開溶媒、 クロロホ ルム ： メタノール （1 9 ： 1) ] で精製して、 16—ァザアンドロスタ —4, 6—ジェン一 3, 1 7—ジオン 57mgを得た。
    [0252] ^-NMR (CDC 13, <5) : 1. 13 (3 H, s) 、 1. 15 (3 H, s) 、 3. 0〜3. 6 (2H, m) 、 5.3-5. 7 (1 H, b r) 、 5. 7 K1 H, s) 、 5.96 (1 H, b r, d, J = 10H z) 、 6. 20 ( 1 H, d d， J = 2.5, 10H z)
    [0253] MS (m/z) : 285 (M+) 、 270、 257、 242
    [0254] 実施例 1 8
    [0255] 水素化ナトリウム （油性、 60%) 3 Omgを石油エーテルで 3回洗浄 した後、 減圧下乾燥し、 これにヨウ化トリメチルスルホキソニゥム 1 4 5mgを加えた。 この混合物に窒素雰囲気下ジメチルスルホキシド 0. 8 mlを加え、 室温で 30分間撹拌した。 この混合物に 1 6—ァザアンド ロスター 4， 6—ジェン一 3, 1 7—ジオン 35mgを加え、 室温で 24時 間撹拌した。 反応混合物を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を留去して得られた生成物の混合物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホル ム ： アセトン （1 9 ·· 1) ] で精製して、 6 ， 7 一メチレン一 1 6 —ァザアンドロスター 4一ェン一 3, 1 7—ジオン 4.2 mgを低い極性異 性体として得た。
    [0256] ^-NMR (CDC 1 3, δ) : 1. 05 (3Η, s) 、 1. 1 1 (3 H， s) 、 3. 0-3. 7 (2H, m) 、 5.3-5. 9 (1Ή, b r) 、 6. 03 ( 1 H, s) MS (m/z) : 299 (M+) 、 285、 28 4、 271、 257、 256
    [0257] また、 6 β, Ί β—メチレン一 16—ァザアンドロスター 4—ェン一 3, 1 7—ジオン 1.5mgを高い極性異性体として得た。
    [0258] !H-NMR (CD C 1 3, δ) : 1. 1 1 (3 Η, s) 、 1. 1 7 (3 Η， s) 、 3. 0-3. 7 (2 Η, m) 、 5.2-5.8 (1 Η, b r) 、 5.96 (1 H, s) MS (m/z) : 299、 285、 284、 27 1、 25 7、 256
    [0259] 実施例 1 9 '
    [0260] 実施例 9において、 6 α, 7 一ジフルォロメチレン一 1 6—ォキサ アンドロス夕一 4一ェンー 3, 1 7—ジオンの代わりに 16—ァザアン ドロスター 4一ェンー 3, 1 7—ジオン 5 Omgを用いて同様に操作した 後、 TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （1 9 ： 1) ] で精製 して、 1 6—ァザアンドロスター 1， 4—ジェン一 3， 1 7—ジオン 32 mgを得た。
    [0261] 'H-NMR (CDC 13, (5) : 1. 1 1 (3H, s) 、 1.27 (3 H, s) 、 3.0-3.4 (2H, m) 、 5.2-5.8 (1 H， b r) 、 6. 10 (1 H, b r , s) 、 6.25(l H， d d, J = 2, 10H z)、 7.03 (1 H, d, J = 1 OH z)
    [0262] MS (m/z) : 285 (M+) 、 270、 257、 242
    [0263] 実施例 20
    [0264] 実施例 14において、 16—ォキサアンドロスター 1, 4ージェン一 3, 17—ジオンの代わりに 16—ァザアンドロスター 1, 4—ジェン一 3, 17—ジオン 2 lmgを用いて同様に操作した後、 TLC- [展開溶媒、 クロロホルム ： メタノール （9 : 1) ] で精製して、 6—メチレン一 1 6—ァザアンドロス夕一 1, 4—ジェン一 17—ジオン 2 mgを得た。
    [0265] 'H-NMR (CD C 13, δ) : 1.10 (3 H, s) 、 1. 18 (3 Η, s) 、 3.0〜3.4 (2H， m) 、 5.03 (2H, b r , d， J = 9H z) 、 5.3-5.6 (1H, b r) 、 6. 17 (1 H, d, J = 2H z) 、 6.26 (1 H, d d, J = 2, 10H z) 、 7.06 (1 H, d , J = 10 H z )
    [0266] MS (mノ z) : 297 (M+) 、 282、 269、 254
    [0267] 実施例 21
    [0268] 実施例 13において、 4 ξ, 5—エポキシ一 16—ォキサ一5 一ァ ンドロスタン一 3, 17—ジオンの代わりに 4 , 5—エポキシ一 16— ァザー 5 一アンドロスタン一 3, 17—ジオン 3 Omgを用いて同様に 操作し、 得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノ ール （19 ： 1) ] で精製して、 4ーヒ ドロキシ一 16—ァザアンドロ スター 4—ェン一 3， i 7—ジオン 14 mgを得た。
    [0269] !H-NMR (CDC 13, δ : 1.07 (3Η, s) 、 1.21 (3 H, s) 、 2.9〜3.5 (3H, m) 、 5.50 (1 H, b r, s) 、 6.12 (1 H, b r, s)
    [0270] MS (mZz) : 303 (M+) 、 288、 275、 261、 260 実施例 22
    [0271] 実施例 11において、 3 S—ヒ ドロキシ一 16—ォキサアンドロスタ —5—ェンー 17—オンの代わりに 3 yS—ヒ ドロキシ一 16—ァザアン ドロスタ一 5—ェンー 17—オンを用いて同様に操作し、 得られた粗生 成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （1 : 1) ] で精製 して、 16—ァザアンドロスター 4一ェン一 3, 6, 17—トリオンを得
    [0272] !H— NMR (CDC 13, δ) : 1.09 (3Η, s) 、 1.21 (3 H, s) 、 2.9-2.5 (2H, m) 、 6.21 (1H, s) 、 6.22 (1 H， b r， s) MS (m/z) : 301 (M+) 、 286、 27 3
    [0273] 実施例 23
    [0274] 5 , 6 一エポキシ— 3 5—ヒ ドロキシー 16—ァザ一 5 a—アンド ロスタン一 17—オン 18 mgおよび無水ベンゼン 0.44 mlの混合物に 臭化マグネシウム—エーテル錯体 47.32 mgおよび無水エーテル 0.4 4 mlの混合物を加え、 エーテルを留去した後 5時間還流した。 放冷後、 水、 5%水酸化ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で有機層を洗浄 し、 無水硫酸グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物 を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノール （19 ： 1) ] で精製 して、 16—ァザアンドロス夕一 4—ェン一 6, 17—ジオン 2.3mgを 得た。
    [0275] 'H-NMR (CDC 13, δ) : 1.02 (3Η, s) 、 1.07 (3 H， s) 、 2.9-3.4 (2H, m) 、 5.3-5.7 (1 H, b r) 、 6.46 (1H, t, J = 4Hz)
    [0276] MS (m/z) : 287 (M + ) 、 272、 269、 259、 254 実施例 24
    [0277] 3 ^—ヒ ドロキシ一 D—ホモ一 17—ォキサァンドロスタ一 5—ェン — 17 a—オン 200mg、 ジォキサン 8ml、 トルエン 7 mlおよびシクロ へキサノン 2mlの混合物から約 1.2mlの溶媒を常圧で留去した。 この 混合物にアルミニウムィソプロポキシド 20 Omgおよびトルエン 2 mlの 混合物を加え、 トルエンを滴下して内容量を一定に保ちながら 30分間 溶媒を留去した。 この反応混合物にアルミニウムイソプロポキシド 60 mgを加え、 同じ条件で 2時間反応させた後、 さらに 4時間還流した。 反 応混合物を室温で一晩放置した後、 10%硫酸水溶液 17 mlを加えて 3 0分間撹拌し、 生成物をベンゼンで抽出した。 抽出液を 10%炭酸カリ ゥム水溶液で 3回洗浄し、 飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （19 ： 1) ] で精製して、 D—ホモー17— ォキサアンドロス夕一 4一ェン一 3, 17 a—ジオン 17 Omgを得た。
    [0278] ^-NMR (CDC 13, δ) : 1.19 (3 H, s) 、 1.26 (3 Η, s) 、 4.1~4.6 (2Η, m) 、 5.75 (1Η, s)
    [0279] MS (m/z) : 302 (M+) 、 287、 274、 260、 245 実施例 25 実施例 3において、 3, 3—エチレンジチォ一 1 6—ォキサアンドロ スター 4—ェン一 1 7—オンの代わりに 3, 3—エチレンジチォ一 D— ホモー 1 7—ォキサアンドロスター 4—ェン一 1 7 a—オン 1 0 9mgを 用いて同様に操作し、 得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロロホ ルム ：へキサン （2 : 1 ) ] で精製して、 D—ホモ一 1 7—ォキサアン ドロスター 4—ェン一 1 7 a—オン 5 9mgを得た。
    [0280] 融点： 1 6 2〜1 6 6°C (アセ トン一へキサン）
    [0281] Ή-NMR (C D C 1 3, δ : 1. 0 1 (3 Η, s) 、 1. 23 (3 H, s ) 、 4. 0-4. 7 (2 H. m) 、 5. 32 (1 H, m)
    [0282] MS (mZz ) : 2 2 8 (M+) 、 2 7 3、 2 4 5、 2 3 2
    [0283] 実施例 2 6
    [0284] 実施例 5において、 1 6—ォキサアン ドロスター 4—ェン一 3, 1 7 —ジオンの代わりに D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3, 1 7 a—ジオン 7 70 mgを用いて同様に操作し、 得られた粗生成物 を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （9 ： 1) ] で精製して、 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3, 1 7 a—ジ オン 6 5 Omgを得た。
    [0285] JH-NMR (C D C 1 3, δ) : 1. 1 2 (3 Η, s ) 、 1. 3 1 (3 H, s ) 、 4. 1〜4. 7 (2 H, m) 、 5. 7 1 ( 1 H, s ) 、 6. 1 8 (2 H, s )
    [0286] MS Cm/ z ) : 3 0 0 (M+) 、 28 5、 2 72、 2 5 6
    [0287] 実施例 2 7
    [0288] 実施例 6において、 1 6—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3， 1 7 -ジオンの代わりに D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロス夕一 4, 6 —ジェン一 3, 17 a—ジオン 50 Omgを用いて同様に操作し、 得られ た粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （9 ： 1) ] で精製して、 6 ， 7 ージフルォロメチレン一 D—ホモ一 17—ォキ サアンドロス夕一 4—ェン一 3, 1 7 a—ジオン 1 15 ragを低い極性異 性体として得た。
    [0289] !H-NMR (CD C 13, δ : 1.13 (3Η, s) 、 1.28 (3
    [0290] H, s) 、 4. 1-4. 7 (2H, m) 、 6.00 (1 H, b r， s)
    [0291] MS (m/z) : 350 (M+) 、 335、 330、 315、 299 また 6 /3, 7 /S—ジフルォロメチレン一 D—ホモ一 17—ォキサアン ドロスタ一 4—ェン一 3， 17 a—ジオン 37 mgを高い極性異性体とし て得た。
    [0292] !H-NMR (CDC 13, δ ： 1. 12(3H, d, J = 1.3H z)、
    [0293] I.26 (3H, s) 、 4. 1-4.7 (2H, m) 、 5.99 (1 H, s) MS (m/z) : 350 (M+) 、 335
    [0294] 実施例 28
    [0295] 実施例 3において、 3， 3—エチレンジチォ一 16—ォキサアンドロ スタ一 4 _ェン一 1 Ί—オンの代わりに 6 a, l a-ジフルォロメチレ ン一 3, 3—エチレンジチォ一 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4一ェン一 17 a—オン 56 mgを用いて同様に操作し、 6ひ， Ί a -ジ フルォロメチレン一 D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 4一ェン一 1 7 a—オン 25mg得た。
    [0296] Ή-NMR (CD C 13, δ) : 0.94 (3Η, s ) 、 1.24 (3 H， s) 、 4. 1-4. 7 (2H, m) 、 5.65 (1 H, m)
    [0297] MS (m/z) : 336 (M + ) 、 321、 301、 286 ^ 実施例 29
    [0298] 実施例 9において、 6 ， 7 α—ジフルォロメチレン一 16—ォキサ アンドロスター 4ーェン一 3, 17—ジオンの代わりに 6 a, 7 ージフ ルォロメチレン一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4一ェンー 3, 17 a—ジオン 81 nigを用いて同様に操作し、 得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （9 : 1) ] で精製して、 6 ， l a-ジフルォロメチレン一 D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 1 ,
    [0299] 4—ジェン一3， 17 a—ジオン 32mgを得た。 iH-NMR (CDC 13, δ) ： 1.25 (3Η, s) 、 1.30 (3H, s)、 4.1〜4.7 (2H, m) 、 6.25 (1 H, d d, J =2. l OH z). -、 6.31 (1
    [0300] H， b r， s) 、 6.96 (1H, d， J = l 0H z)
    [0301] MS (mZz) : 348 (M+) 、 333、 302
    [0302] 実施例 30
    [0303] 実施例 9において、 6 ， 7 α—ジフルォロメチレン一 16—ォキサ アンドロスター 4ーェン一 3， 17—ジオンの代わりに D—ホモ一 1 Ί 一ォキサアンドロスター 4， 6—ジェン一 3， 17 a—ジオン 10 Omgを 用いて同様に操作し、 得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロロホ ルム ： アセトン （19 ： 1) ] で精製して、 D—ホモ一 17—ォキサァ ンドロスタ一 1, 4, 6 -トリェン一 3， 1 7 a—ジオン 16mgを得た。
    [0304] ^-NMR (CD C 13) δ) : 1.20 (3H， s) 、 1.34 (3 Η, s) 、 4. 1-4. 7 (2Η, m) 、 5.9~6.5 (4H, m) 、 7.
    [0305] 05 (1 H, d， J = 10.3H z)
    [0306] MS (m/z) : 298 (M+) 、 283、 270
    [0307] 実施例 31 実施例 13において、 4 f , 5—エポキシ一 16—ォキサ一 5 —ァ ン ドロスタン一 3, 17—ジオンの代わりに 4 , 5—エポキシ一 D—ホ モー 17—ォキサ一5 アンドロスタン一 3， 17 a—ジチン 800m gを用いて同様に操作して、 4ーヒ ドロキシー D—ホモ一 17—ォキサ アンドロスタ一 4一ェン一 3, 17 a_ジォン 423mgを得た。
    [0308] 融点： 229〜232。C (ァセ トン—へキサン）
    [0309] 'H-NMR (CDC 13, 5) ： 1.18 (3H, s) 、 1.26 (3 H, s) 、 4.0〜4. 7 (2H, m) 、 6.07 (1 H， s)
    [0310] MS (mZz) : 318 (M + ) 、 303
    [0311] 実施例 32
    [0312] 4ーヒ ドロキシ一 D—ホモ一 1 Ί—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3, 17 a—ジオン 100mg、 無水酢酸 1 mlおよびピリジン 2mlの混合 物を 18時間室温で撹拌した。 反応混合物に水を加え、 生成物を酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を 5%塩酸および水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TL C [展開溶 媒、 クロ口ホルム ： アセ トン （19 : 1) ] で精製して、 4ーァセトキ シ一 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3, 1 7 a—ジ オン 98mgを得た。
    [0313] •H-NMR (CD C 13, δ : 1.26 (6 H, s) 、 2.24 (3 Η， s) 、 4.0〜4.7 (2Η, m)
    [0314] MS (m/z) : 360 (M + ) 、 318、 290
    [0315] 実施例 33
    [0316] 4 ξ, 5—エポキシ一 D—ホモ一 1 7—ォキサ一 5 一アンドロスタ ン一 3, ] 7 a—ジオン 361 mgおよびジォキサン 14 mlの混合物に、 チォ酢酸 0.2 mlおよびジォキサン 0.6 mlの混合物を 0°Cで加えた。 こ の混合物を室温で 48時間撹拌し、 チォ酢酸 0.2mlを加えた後、 3週 間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 生成物をクロ口ホルムで抽出し、 抽出液を 5%炭酸水素ナ卜リウム水溶液および水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた粗生成物を TLC [展 開溶媒、 へキサン ：酢酸ェチル （2 : 1) ] で精製して、 4ーァセチル チォー D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3, 17 a- オン 20 Omgを得た。
    [0317] -蘭 R (CD C 13, δ)~ 1.27 (3 Η, s) 、 1.29 (3 H， s) 、 2.37 (3H, s) 、 4.0-4.7 (2H, m)
    [0318] MS (mZz) : 376 (M+) 、 334
    [0319] 実施例 34
    [0320] 4一ァセチルチオ一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4ーェン -3, 17 a—ジオンおよびメタノールの混合物に塩化水素エーテル溶 液を加え、 窒素気流下で 8時間還流した。 反応混合物を冷却し、 窒素気 流下で沈殿物をろ過して除き、 ろ液を留去した。 得られた粗生成物を T LC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （39 ： 1) ] で精製して、 4一メルカプト一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4ーェン一 3, 17 a—ジオンを得た。
    [0321] 'H-NMR (CD C 13, δ) : 1.18 (3 H， s) 、 1.26 (3 Η, s) 、 4.0-4.7 (2Η, m) 、 4.74 (1 H, s)
    [0322] 実施例 35
    [0323] 酢酸ナトリウム 620mg、 ジエトキシメタン 18.4ml、 ォキシ塩化 リ ン 2.4 mlおよびクロ口ホルム 18.4 mlの混合物を 1時間還流した。 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェンー 3， 17 a—ジオン 500 mgを加え、 さらに 1時間還流し、 室温にもどした。 反応混合物に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆつく りと滴下し、 水相の pHをアル カリ性にした。 有機相を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （19 ： 1) ] で精製して、 6—メチレン一 D—ホモ一 17— ォキサアンドロス夕一 4—ェンー 3, 17 a—ジオン 24 Omgを得た。
    [0324] !H- MR (CDC 13. (5) : 1.09 (3 H, s) 、 1.25 (3 H, s) 、 4.0-4.7 (2 H, m) 、 4.98 (1 H, m) 、 5.11 (1H, m) 、 5.93 (1H, s)
    [0325] MS (m/z) : 314 (M+) 、 299、 286、 272
    [0326] 実施例 36
    [0327] 実施例 9において、 6ひ， 7ひージフルォロメチレン一 16—ォキサ アンドロス夕一 4—ェン一 3， 17—ジオンの代わりに 6—メチレン一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェンー 3, 17 a—ジオン を用いて同様に操作して、 6—メチレン一 17—ォキサ一D—ホモアン ドロスタ一 1, 4ージェン _3, 17 a—ジオンを得た。
    [0328] 'H-NMR (CDC 13. δ) : 1.14 (3 H, s) 、 1.29 (3 Η， s) 、 4.0-4.7 (2Η, m) 、 4.99 (1H, m) 、 5.07 (1 H, m) 、 6.1~6.4 (2H, m) 、 7.07 (1 H, d, J = 10.1 H z)
    [0329] MS (m/z) : 312 (M + ) 、 297、 284、 269
    [0330] 実施例 37
    [0331] ヨウ化第 1銅 9.3 g、 1.5 Mメチルリチウムエーテル溶液 54.3m 1および無水エーテル 106 mlの混合物を窒素気流下 0°Cで 1時間撹拌 した。 これに D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3, 17 a—ジオン 900 mgおよび無水テトラヒ ドロフラン 18 ralの混 合物を 30分かけて滴下し、 さらに 1.5時間撹拌した。 反応混合物を 塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 ついでベンゼンを加えろ過した。 有機 層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得 られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （19 ： 1) ] で精製した 1 一メチル一D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕 —4—ェン一 3, 17 a—ジオン 115 ragを得た。
    [0332] 一 NMR (CDC 13' δ 0.95(3H, d, J-6.4 Hz). 1.27 (3H, s) 、 1.28 (3H, s) 、 4.0〜4.7(2H, m)、 5.72 (1 H, b r, s) .
    [0333] MS (mZz) : 316 (M+) 、 301、 274、 259
    [0334] 実施例 38
    [0335] 実施例 9において、 6 ， 7ひージフルォロメチレン一 16—ォキサ アンドロスター 4一ェンー 3, 17—ジオンの代わりに 1 一メチルー D—ホモー17—ォキサアンドロスター 4—ェンー 3, 17 a—ジオン を用いて同様に操作し、 得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口 ホルム ： アセトン （9 ： 1) ] で精製して、 1ーメチルー D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3, 17 a—ジオンを得た。 】H - NMR (CDC 13) δ) : 1.28 (3 H， s) 、 1.34 (3 H, s) 、 2.14 (3H， d, J二 lHz) 、 6.08 ( 1 H, b r, s) 、 6.19 (1 H, b r， ,s)
    [0336] MS (m/z) : 314 (M+) 、 286、 271、 213 実施例 39
    [0337] 実施例 11において、 3 ^—ヒ ドロキシー 16—ォキサアンドロス夕 —5—ェン一 1 Ί—オンの代わりに 3 /3—ヒ ドロキシ一 D—ホモ一 17 ーォキサァンドロスター 5—ェン一 17 a—オン 2 Omgを用いて同様に 操作して、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4ーェン一 3， 6, 1 7 a— トリオン 11 mgを得た。
    [0338] ^-NMR (CD C 13. δ) ： 1. 17 (3Η, s) 、 1.28 (3
    [0339] H, s) 、 4.0〜4.7 (2H, m) 、 6.23 (1 H， s)
    [0340] MS (m/z) : 316 (M + ) 、 301、 298、 288
    [0341] 実施例 40
    [0342] 実施例 3において、 3, 3—エチレンジチォ一 16—ォキサアンドロ スター 4ーェン一 17—オンの代わりに 3, 3—エチレンジチォ一 7ひ —メチルー D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェン一 17 a— オン 39 mgを用いて同様に操作して、 Ί α—メチル—D—ホモ一 17— ォキサアンドロスター 4一ェンー 17 a—オン 13 mgを得た。
    [0343] Ή-NMR (CD C 13, δ) ： 0. 74 (3 H, d, J = 6.8 H z),
    [0344] I.02 (3H, s) 、 1.23 (3H, s) 、 4.0〜4.7(2H， m)ヽ 5.28 (1 H, m)
    [0345] MS (m/z) : 302 (M + ) 、 287
    [0346] 実施例 41
    [0347] 実施例 12において、 3, 3—エチレンジチォ一 16—ォキサアンド ロスター 4ーェン一 6, 17—ジオンの代わりに 3, 3—エチレンジチォ — D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 4一ェンー 6， 1 7 a—ジォ ンを用いて同様に操作して、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4 —ェン一 6, 1 7 a—ジオンを得た。
    [0348] ^-NMR (CD C 1 3. : 0. 9 7 (3 H, s) 、 1. 2 6 (3 H, s ) 、 4. 1 -4. 7 (2 H, m) 、 6. 4 8 ( 1 H, m)
    [0349] MS (mZz) : 3 0 2 (M+) 、 2 8 7
    [0350] 実施例 4 2
    [0351] 実施例 2 4において、 3 5—ヒ ドロキシー D—ホモ一 1 7—ォキサァ ンドロスター 5—ェン一 1 7 a—オンの代わりに 3 /5—ヒ ドロキシー 1 7—ァザ一 D—ホモアンドロスター 5—ェン一 1 7 a—オン l. O gを 用いて同様に操作し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 [溶出溶媒、 クロ口ホルム： アセトン （2 ： 1 )'·] で精製して、 1 7—ァザ一 D—ホモアンドロスター 4—ェン一 3， 1 7 a—ジオン 8 4 7mgを得た。
    [0352] H - NMR (C D C 1 3, δ) : 1. 1 9 (3 Η, s) 、 1. 2 1 (3 H, s ) 、 3. 1-3. 5 (2 H， m) 、 5. 4 8 (1 H, b r， s ) 、 7. 7 4 (1 H, b r , s )
    [0353] MS (mZz ) : 3 0 1 (M+) 、 2 8 6、 2 5 9、 2 4 4
    [0354] 実施例 43
    [0355] 実施例 3において、 3, 3—エチレンジチォ一 1 6—ォキサアンドロ スター 4—ェン一 1 7—オンの代わりに 3, 3—エチレンジチォ一 1 7 一ァザー D—ホモアンドロスタ一 4—ェン一 1 7 a—オン 3 8mgを用い て同様に操作し、 得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 酢酸ェチル： へキサン （2 : 1) ] で精製して、 1 7—ァザー D—ホモアンドロスタ — 4—ェンー 1 7 a—オン 2 2mgを得た。
    [0356] ]H-NMR (CD C 1 3, δ) ： 1. 0 2 (3 Η, s) 、 1. 1 8 (3 H, s) 、 3.1-3.5 (2H， m) 、 5.31 (1H, m) 、 5.53 (1H， b r， s) MS (m/z ) : 287 (M + ) 、 272 実施例 44
    [0357] 実施例 9において、 6 α， 7 α—ジフルォロメチレン一 16—ォキサ アン ドロスター 4一ェン一 3, 17—ジオンの代わりに 17—ァザ一 D —ホモアン ドロス夕一 4—ェン一 3, 17 a—ジオン 48 mgを用いて同 様に操作し、 得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： ァ セ トン （9 ： 1) ] で精製して、 17—ァザー D—ホモアン ドロス夕一
    [0358] I , 4—ジェン一 3, 17 a—ジオン 12mgを得た。
    [0359] ^-NMR (CDC 13, δ) ： 1.24 (6Η, s) 、.-3.1〜3.
    [0360] 5 (2H, m) 、 5.62 (1H, b r , s) 、 6.08 (1H， b r, s) 、 6.25 (1 H, dd， J =2.10Hz) 、 7.04 (1 H, d， J = 10 H z )
    [0361] MS (m/z) : 299 (M+) 、 284
    [0362] 実施例 45
    [0363] 実施例 13において、 4 f， 5—エポキシ一 16—ォキサ一 5 f —ァ ン ドロスタン一 3, 17—ジオンの代わりに 4 5—エポキシ一 17 —ァザ一 D—ホモ一 5 一アン ドロスタン一 3, 17 a—ジオン 45mg を用いて同様に操作し、 得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口 ホルム ： アセ トン （2 ： 1 ) ] で精製して、 4—ヒ ドロキシ一 17—ァ ザ一 D—ホモアン ドロスター 4—ェン一 3， 17 a—ジオン 12mgを得 た。
    [0364] ^-NMR (CDC 13, δ) : 1.18 (3 H, s) 、 1.20 (3 Η, s) 、 3.1-3.5 (2Η, m) 、 5.63 (1H， b r, s) 「n
    [0365] 5u
    [0366] MS (m/z) : 317 (M+) 、 302
    [0367] 実施例 46
    [0368] 実施例 4において、 3 /3—ヒ ドロキシ一 16—ォキサアンドロス夕一 5—ェンー 17—オンの代わりに 3 /3—ヒ ドロキシ一 17—ァザ一 D— ホモアンドロスター 5—ェン一 17 a—オン 20 Offlgを用いて同様に操 作し、 得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン (2 ： 1) ] で精製して、 17—ァザ一 D—ホモアンドロスター 1, 4, 6— トリェン一 3, 17 a—ジオン 37mgを得た。
    [0369] 一 NMR (CDC 13, δ) : 1.20 (3 H， s) 、 1.28 (3 H, s) 、 3.1-3.7 (2H, m) 、 5.79 (1 H, b r, s) 、 5.9-6.5 (4H, m) 、 7.07 (1 H, d, J = 1 OH z)
    [0370] MS (m/z) : 297 (M+) 、 282
    [0371] 実施例 47
    [0372] 実施例 11において、 3 ^—ヒ ドロキシ一 16—才キサァンドロス夕 一 5—ェン一 17—オンの代わりに 3/S—ヒ ドロキシ一 17—ァザー D 一ホモアンドロスター 5—ェンー 17 a—オンを用いて同様に操作し、 得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （2 ： 1) ] で精製して、 17—ァザ一 D—ホモアンドロスター 4—ェン一 3, 6， 17 a— トリオンを得た。
    [0373] Ή-NMR (CDC 13, δ ： 1.17 (3 Η, s) 、 1.22 (3 H, s) 、 3.38 (2H, m) 、 5.51 (1 H, b r， s) 、 6.2 3 (1H， s)
    [0374] MS (m/z) : 315 (M + ) 、 300、 287
    [0375] 実施例 48 実施例 11において、 3 /3—ヒ ドロキン一 16—ォキサァンドロスタ — 5—ェン一 17—オンの代わりに 3 /3—ヒ ドロキシ一 17—メチルー 17—ァザー D—ホモアンドロス夕一 5_ェンー 17 a—オンを用いて 同様に操作し、 得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセ トン （4 ： 1) ] で精製して、 17—メチル一 17—ァザ一 D—ホ モアン ドロスター 4—ェン一 3, 6, 17 a— ト リオンを得た。
    [0376] - NMR (CDC 13, δ) ： 1.16 (6Η, s) 、 2.89 (3 H, s) 、 3.1~3.5 (2H, m) 、 6.21 (1 H, s)
    [0377] MS (m/z) : 329 (M + ) 、 314、 286
    [0378] 実施例 49
    [0379] 16—ォキサアンドロスター 5—ェン一 3/3—オール 1 Omgおよび アセ トン 0. 5mlの混合物にジヨーンズ試薬 30 1を 0°Cで滴下し、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に 2—プロパノールおよび 5%炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 不溶物をろ去した。 ろ液を減圧下濃縮 し、 水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗 生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （19 ： 1) ] で 精製して、 16—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3, 6—ジオン 3m gを得た。
    [0380] !H-NMRCCDCls, δ) 1.00(3H， s)、 1.21(3H，s)、 3.3〜4.0(4H, πι)、 6.21 (lH，s)
    [0381] MS(m/z)： 288(M+)、 273、 270、 260
    [0382] 実施例 50
    [0383] 実施例 49において、 16—ォキサアンドロスター 5—ェン一 3 /3— オールの代わりに、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 5—ェンー 3 —オール 10 Omgを用いて同様に操作して、 D—ホモ一 17—才 キサアンドロスター 4一ェンー 3, 6—ジオン 24mgを得た。
    [0384] 'H-NMRCCDCla, δ) ： 1.04(3H，s)、 1.17(3H，s)、 3.03, 3.43C2H, ABq, J= 11Ηζ)、 3.40(lH,m)、 4.08C1H, m) 6.20(lH,s)
    [0385] MS(m/z)： 302(M+)、 287、 284、 274
    [0386] 実施例 51
    [0387] D—ホモ一 1 7—ォキサアン ドロスタ一 5—ェン一 3 /3—オール 10 Omg. 2, 3—ジクロロ一 5, 6—ジシァノー 1, 4一べンゾキノン 350mgおよびジォキサン 10m lの混合物を 30時間還流した。 反 応終了後不溶物をろ去し、 ろ液を活性アルミナ層に流し込み、 塩化メチ レンで溶出した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （19 ： 1) ] で精製して、 D—ホモ一 17— ォキサアンドロスター 1, 4, 6— トリェン一 3—オン 25mgを得た。
    [0388] !H-NMRCCDCls, δ) ： 1.10C3H, s)、 1.19(3H, s)、 3.02， 3.43C2H, ABq, J= llHz)、 3.40(lH,m), 4.10(lH,m)、 6.03(lH,s)、 6.1〜6.4(3H， m)、 7.03 (1H, d, J=10Hz)
    [0389] MS(m/z)： 284(M+)
    [0390] 実施例 52
    [0391] D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 5—ェン一 3 / —オール 20 Omg. ジォキサン 8m l、 トルエン 7 m 1およびシクロへキサノン 2 m lの混合物から約 1. 2m】の溶媒を常圧で留去した。 この混合物に アルミニウムイソプロボキシド 25 Omgおよびトルエン 2 m 1の混合 物を加え、 トルエンを滴下して内容量を一定に保ちながら 30分間溶媒 を留去した。 この反応混合物にアルミニウムィソプロポキシド 30 Om gを加え、 同じ条件で 2時間反応させた後、 さらに 4時間還流した。 反 応混合物を室温で一晩放置した後、 10 %硫酸水溶液 16m lを加えて 30分間撹拌し、 生成物をベンゼンで抽出した。 抽出液を 10%炭酸力 リウム水溶液で 3回洗浄し、 飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （19 : 1) ] で精製して、 D—ホモ一 17— ォキサァンドロス夕一 4一ェン一 3—オン 155mgを得た。
    [0392] !H-NMRCCDC , δ) ： 1.03(3H， s)、 1.19(3H, s)、 2.97， 3.39(2H, ABq, J= llHz)、 3.35C1H, m)、 4.05(1H, m)、 5.73(1H, s)
    [0393] MS(ra/z)： 288(M+)、 246
    [0394] 実施例 53
    [0395] D—ホモ一 17—ォキサアンドロスタ一 4一ェンー 3—オン 20mg、 二酸化セレン 6 m g、 酢酸 0· 01 m 1および t—ブタノール 1 m 1の 混合物を窒素気流下で 48時間還流した。 反応混合物から不溶物をろ去 し、 溶媒を留去した。 残さに水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を T L C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （ 19 ： 1) ] で精製して、 D—ホモ一 17—ォキサァンドロス夕一 1， 4一ジェン一 3—オン 17 m を得た。
    [0396] 'H-NMRCCDCls, 5)： 1.06(3H, s)、 1.24(3H, s)、 2.97, 3.39(2H, ABq, J= llHz)、 3.35(lH，m)、 4.05(1H, m)、 6.08(1H， br s)、 6.25(1H, dd, 10 Hz). 7.03(1H, d，J=10Hz) MS(ni/z)： 286(M+)
    [0397] 実施例 54
    [0398] 4 ξ, 5—エポキシ一 D—ホモ一 17—ォキサー 5 f —アンドロスタ ン一 3—オン 30 Omg、 アジ化ナトリウム 1. 03 g、 濃硫酸 0. 0 75 m 1およびジメチルスルホキシド 5. 1 m 1の混合物を 100°Cで 1時間加熱した。 冷却した反応混合物に 3%塩酸を加え、 15分撹拌し た。 不溶物をろ去し、 ろ液をジェチルエーテルで洗浄した。 ろ液に 2N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄し、 50°Cで真空乾燥して、 4一アミノー D—ホモ一 17—ォキサァンドロ スター 4, 6—ジェン一3—オン 85mgを得た。
    [0399] !H-NMRCCDCls, δ) ： 1.07(6H, s)、 3.03, 3.43(2H, ABq， J=llHz)、 3.0〜4. 0(3H，m)、 4.1(lH，m)、 6.0〜6.7(2H, m)
    [0400] MS(m/z)： 301(M+)、 286、 258
    [0401] 実施例 55
    [0402] 4 ξ, 5—エポキシ一 D—ホモ一 17—ォキサ一 5 ーアンドロス夕 ンー 3—オン 97mg、 18%塩化水素 2—プロパノール溶液 4 m 1お よび酢酸ェチル 4m 1の混合物を室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去し て得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 n—へキサン ： 酢酸ェチル (5 ： 1) ] で精製して、 4一クロ口一 D—ホモ一 17—ォキサアンド ロスター 4ーェン一 3—オン 65mgを得た。
    [0403] ^-NMRCCDCla, δ) ： 1.03(3H, s)、 1.23(3H, s). 2.97, 3.39C2H, ABq, J= llHz)、 3.35(1H, m)、 4.05(1H, m)
    [0404] MS(m/z)： 322(M+)> 286、 245 4 ξ, 5—エポキシ一 D—ホモ一 17_ォキサ一 5 ーアンドロス夕 ン— 3—オン 25mg、 濃硫酸 0. 02m 1およびプロピオン酸 0. 1 5m 1の混合物を室温で 5時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 生成 物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液お よび飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留 去して得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン (19 : 1) ] で精製して、 4—ヒ ドロキシ一 D—ホモ一 1 7—ォキサ アンドロスター 4—ェン一 3—オン 15 m gを得た。
    [0405] 'H-NMRCCDC , δ) 1.02(3H, s)s 1.18(3H, s)、 2.97, 3.39(2H, ABq, J= llHz)、 3.35C1H, m)、 4.05(1H, m)、 6.05(1H, s)
    [0406] MS(ra/z)： 304(M+)
    [0407] 実施例 57
    [0408] 3， 3—エチレンジチォ一D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4 —ェン 400mg、 ラネーニッケルおよびエタノール 150m lの混合 物を室温で 30分間撹拌した。 不溶物をろ去し、 溶媒を留去して得られ た粗生成物を TL C [展開溶媒、 n—へキサン：酢酸ェチル （5 : 1) ] で精製して、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェン 195m gを得た。
    [0409] ^-NMRCCDCls, δ) ： 1.00(3H, s)、 1.0K3H, s)、 2.97, 3.36(2H, ABq, J = llHz)、 3.35(1H. m)、 4.05(1H. m)、 5.30(1H, m)
    [0410] MS(ra/z)： 274(M+)、 259
    [0411] 実施例 58
    [0412] D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4—ェン一 3—オン 1. 3 g、 2, 3， 5, 6—テトラクロ口一 1, 4一べンゾキノン 2. 7 gおよび tert—ブ夕ノール 66 m 1の混合物を 5時間還流した。 反応混合物から 不溶'物をろ去し、 溶媒を留去した。 残さに水を加え、 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を 5%水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた 粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （19 ： 1) ] で精製して、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4， 6—ジェン一 3—オン 809mgを得た。
    [0413] ^-NMRCCDCls, δ ： 1.07(3H, s)、 1.12(3H, s)、 3.02, 3.41 (2H, ABq, J= llHz)、 3.40(1H, m)、 4.10(1H, m)、 5.68(1H, s)、 6.18(2H, s)
    [0414] MS(m/z)： 286(M+)
    [0415] 実施例 59
    [0416] マグネシウム 107mg、 ヨウ化メチル 0. 33m lおよびジェチル エーテル 0. 8m 1の混合物を窒素気流下室温で一時間撹拌した。 この 混合物を 0°Cに冷却し、 塩化第一銅 16 mgおよびテトラヒ ドロフラン 2m 1を加えた。 この混合物に D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3—オン 100mg、 塩化第一銅 5 m gおよびテトラ ヒ ドロフラン 1. 3m lの混合物を加え、 25分間撹拌した。 反応混合 物にジェチルエーテル、 水および 5%塩酸を加え、 有機層を 5%水酸化 ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 ベンゼ ン ：酢酸ェチル （19 : 1) ] で精製して、 7ひ一メチルー D—ホモ— 1 7—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3—オン 66 mgを低い極性異 性体として得た。
    [0417] ^H-NMRCCDCla, 5 ) ： 0.74(3H, d, J=7Hz) 1.03(3H,s)、 1.19(3H,s). 3. 00, 3.39(2H, ABq, J=llHz) 3.40C1H, m). 4.05(lH，m)、 δ.73(1H, d, J=2Hz) MS(m/z)： 302(M+)、 260
    [0418] また、 7 /5—メチル一D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4ーェ ン一 3 _オン 14 mgを高い極性異性体として得た。
    [0419] ^-N RCCDCls, δ) 1.04(3H, s)、 1.10C3H, d, J=6Hz)、 1.16(3H, s)、
    [0420] 2.99, 3.39(2H, ABq, J=llHz), 3.35(lH,m)、 4.05(lH,m)、 5.72(1H, br s)
    [0421] MS(m/z)： 302(M+)、 260
    [0422] 実施例 60
    [0423] 実施例 57において、 3, 3—エチレンジチォ一 D—ホモ一 17-ォ キサアンドロスター 4—ェンの代わりに、 3, 3—エチレンジチォ一 7 ーメチルー D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェン 8 Omg を用いて同様に操作して、 7 α—メチルー D—ホモ一 17—ォキサアン ドロスター 4—ェン 3 Omgを得た。
    [0424] ^-NMRCCDCls, δ) ： 0.70(3H, d， J=7Hz)、 1.00(3H, s)、 1.02(3H，s)、 2.98, 3.37(2H, ABq, J=llHz), 3.35(lH，m)、 4.05(lH,m)、 5.25(1H, m)
    [0425] MS(m/z)： 288(M+)、 273
    [0426] 実施例 61
    [0427] D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3—オン 2 96mgおよびトリグライム 5. 3m 1の混合物中へ、 還流下にクロ口 ジフルォロ酢酸ナトリウム 3. 3 gおよびトリグライム 8. 4m lの混 合物を 30分間かけて滴下し、 さらに 30分間還流した。 反応混合物か ら不溶物をろ去し、 溶媒を留去し、 生成物をジェチルエーテルで抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去して得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 n—へキサン ：酢
    [0428] -17ーォキサァンドロスター 4—ェン 30 m gおよびテトラヒ ドロフ ラン 0. 7m lの混合物を加え、 一 78°Cで 30分間撹拌した。 反応混 合物から大部分のァンモニァを除き、 飽和塩化アンモニゥム水溶液およ び 5%塩酸を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5%炭酸 水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 n—へキサン ：酢酸ェチル （5 : 1) ] で精製して、 6 ， 7 α—メチ レン一 D—ホモ一 17—ォキサァンドロス夕一 4ーェン一 3—オン 2m gを得た。
    [0429] 5)： 0.97(3H, s)、 1.03(3H, s)、 2.98, 3.37 (2H, ABq, J= 11Ηζ)、 3.40(lH，m)、 4.05(1H, m)、 5.50(lH,m)
    [0430] MS(m/z)： 286(M+)、 271
    [0431] 実施例 64
    [0432] 酢酸ナトリウム 62mg、 ジエトキシメタン 1. 8m l、 ォキシ塩化 リ ン 0. 24 m 1およびクロ口ホルム 1. 8m 1の混合物を 1時間撹拌 した。 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3—オン 50 mgを加え、 さらに 1時間還流し、 室温にもどした。 反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液をゆつく りと滴下し、 水層の p Hをアル力リ 性にした。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロロホ ルム ： アセ トン （100 : 1) ] で精製して、 6—メチレン一 D—ホモ ― 17—ォキサアンドロスター 4_ェンー 3—オン 3 Omgを得た。
    [0433] - NMR(CDC13, δ) ： L02(3H, s)、 1.09(3H，s)、 3.00, 3.40(2H, ABq, J= llHz)、 3.40(lH，m)、 4.08(lH，ra)、 4.94(lH，m)、 5.07(1H, m)、 5.9K1H, s) MS(ra/z) ： 300(M+)、 285、 272、 258
    [0434] 実施例 65
    [0435] 6—メチレン一 D—ホモ一 1 7—ォキサアン ドロスター 4—ェンー 3 一オン 26mg、 2, 3—ジクロ口一 5, 6—ジシァノー 1， 4一ベン ゾキノン 26mgおよびジォキサン lm 1の混合物を 9時間還流した。 反応混合物を活性アルミナ層に流し込み、 塩化メチレンで溶出した。 溶 媒を留去して得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： ァ セ トン （1 00 ： 1) ] で精製して、 6—メチレン一 D—ホモ一 1 7— ォキサアンドロスター 1， 4—ジェン一 3—オンを得た。
    [0436] 】H - NMR(CDC13, δ) ： 1.05(3H, s)、 1.14(3H, s)、 3.00, 3.42(2H, ABq, J= llHz)、 3.40(lH,m)、 4.10(lH,ni)、 4.95(lH,m)、 5.02(lH,m)、 6.16(1H( m)、 6.27(1H, dd, J=2， 10Hz)、 7.07(1H, d, J=10Hz)
    [0437] MS(ra/z) ： 298(M+)、 283
    [0438] 実施例 66
    [0439] 実施例 49において、 16—才キサァンドロスター 5—ェン一 3 3— オールの代わりに、 1 7—ォキサァンドロスター 5—ェン一 3 /3—ォ一 ル 4 Omgを用いて同様に操作して、 1 7—ォキサアンドロスター 4— ェン一 3, 6—ジオン 18mgを得た。
    [0440] - NMR(CDC13， 5)： 1.03(3H,s)、 1.17(3H， s)、 3.7~4· 1(2H, m)、 6.21 (1H, s)
    [0441] MSOn/z)： 288(M+) 273
    [0442] 実施例 6 7
    [0443] 1 7—ォキサアン ドロスター 5—ェン一 3 /3—オール 203mgおよ びアセ トン 20 m 1の混合物にジョ一ンズ試薬 0. 2 m 1を 0 °Cで滴下 し、 20分間撹捽した。 反応混合物に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた 1 7—ォキサァンドロス夕一 5—ェンー 3—オンをアセトン 10m lに溶 解した。 濃硫酸 0. 0 lm 1を加えた後、 混合物を室温で 2時間撹拌し た。 反応混合物に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5%炭酸水素ナトリゥ厶水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展 開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （9 ： 1) ] で精製して、 17—ォキ サアンドロスター 4一ェン一 3—オン 102m gを得た。 -
    [0444] ^-NMRCCDCls, δ)： 1.01(3H,s). 1.19(3H, s)、 3.7〜4.1(2H, m)、 5.74 (1H, br s)
    [0445] MS(m/z)： 274(M+)、 259
    [0446] 実施例 68
    [0447] 実施例 65において、 6—メチレン一 D—ホモ一 17—ォキサアンド ロスター 4—ェン一 3—オンの代わりに、 17—ォキサアンドロスター 4一ェン一 3—オン 5 Omgを用いて同様に操作し、 得られた粗生成物 を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （39 ： 1) ] で精製し て、 17_ォキサアンドロスター 1， 4一ジェン一 3—オン 25mgを 得た。
    [0448] δ) 1.04(3H, s). 1.23(3H, s). 3.7〜4.1(2H， m)、 6.09 (lH.br s)、 6.25(lH，dd， J=2, 10Hz)、 7.01(1H， d， J=10Hz)
    [0449] MS(m/z)： 272(M+)、 257
    [0450] 実施例 69 実施例 56において、 4 , 5—エポキシ一 D—ホモ一 17—ォキサ 一 5 —アンドロスタン一 3—オンの代わりに、 4 , 5—エポキシ一 1 7—ォキサ一 5 f —アンドロスタン一 3—オン 49 mgを用いて同様 に操作して、 4—ヒ ドロキシ一 17—ォキサアンドロス夕一 4一ェン一 3—オン 22mgを得た。
    [0451] ^-NMRCCDC , δ)： 1.01(3H, s)、 1.17(3H，s)、 3.7〜4.1(2H， m)、 6.08 (lH.s)
    [0452] MS(m/z)： 290(M+)、 275
    [0453] 実施例 70
    [0454] 実施例 49において、 16—ォキサアンドロスター 5—-ェン一 3 ;5— オールの代わりに、 D—ホモ一 17 a—ォキサアンドロスター 5—ェン — 3 /5—オール 10 Omgを用いて同様に操作し、 得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム： アセトン （39 ： 1) ] で精製して、 D—ホモ一 17 a—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3, 6—ジオン 2 7mgを得た。
    [0455] - NMR(CDC13, δ)： 1.13(3H, s)、 1.20(3H, s)、 3.6〜3.8(2H， m)、 6.20 (lH，s)
    [0456] MS(m/z)： 302(M+)、 287
    [0457] 実施例 71
    [0458] ソックスレ一抽出器を用い、 水素化リチウムアルミニウム 15mgお よびジェチルエーテル 3m 1の混合物を還流することによって、 17— ァザー D—ホモアンドロスター 4—ェンー 17 a—オン 15mgを抽出 した。 得られた反応混合物を 24時間還流し、 水 0. 1m lを加え、 さ らに 1時間還流した。 反応混合物から不溶物をろ去し、 溶媒を留去して 得られた粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー [溶出溶媒、 ク ロロホルム ： メタノール （9 : 1) ] で精製して、 17—ァザ一 D—ホ モアンドロスター 4ーェン 1 Omgを得た。
    [0459] ^-NMRCCDCls, 5) ： 1.01(3H, s)、 1.18(3H, s)、 5.30(1H, ra)
    [0460] S(m/z) ： 27301+)、 258、 230、 215
    [0461] 実施例 Ί 2
    [0462] 製造例 31において、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 5—ェ ノ、 ー β , 17 a f —ジオールの代わりに、 17 a f —ヒ ドロキシ一D —ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4—ェン一 3—オン 9 Omgを用 いて同様に操作して、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェン 一 3—オン 7 Omgを得た。
    [0463] 実施例 73
    [0464] 4—ヒ ドロキシー D—ホモ一 17—ォキサァンドロス夕一 4一ェンー 3—オン 4mg、 ピリジン 0. 5m lおよび無水酢酸 0. 25m lの混 合物を室温で 15時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 生成物を酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を 3%塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 留去して、 4ーァセトキシー D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 4 一ェンー 3—オン 4 m gを得た。
    [0465] ^-NMRCCDC , δ)： 1.02(3H，s)、 1.25(3H,s)、 2.23(3H，s)、 2.97,3.4 0(2H, ABq, J=llHz)、 3.35(lH，m)、 4.05(1H, m)
    [0466] S(m/z)： 346(M+)、 304
    [0467] 実施例 74
    [0468] D—ホモ一 17—ォキサアン ドロスター 4ーェン一 3， 6， 17 a- トリオン 40mg、 塩化ァセチル 20 m gおよびピリジン 0. 8 m 1の 混合物を室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に 0. 1規定塩酸 4 m l を加え、 生成物を酢酸ェチル 10m 1で 2回抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られ た粗生成物を TL C [展開溶媒、 n—へキサン：酢酸ェチル （1 : 1 ) ] で精製して、 6—ァセトキシー D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3, 1 7 a—ジオン 4 Omgを得た。
    [0469] - NMRCCDC13, ： 1.19(3H，s)、 1.31(3H, s)、 2.2K3H, s)N 4.1〜4.7 (2H，m)、 5.84(lH,s)、 5.84(1H, d, J=2Hz)
    [0470] MS(ra/z)： 358(M+)、 316、 301、 288
    [0471] 実施例 75
    [0472] 実施例 74において、 塩化ァセチルの代わりに無水プロピオン酸 20 m gを用いて同様に操作して、 6—プロピオニルォキシー D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3， 1 7 a—ジオン 30 m gを得た。
    [0473] !H- NMR CDC13, δ)： 1.19(3H, t, J=6.5Hz), 1.20(3H, s)、 1.3K3H, s) 2.5K2H, q, J=6.5Hz). 4.1〜4.7(2H, m)、 5.83(lH,s). 5.88(1H, d, J=2Hz)
    [0474] MS(m/z)： 372(M+)、 316、 301、 288
    [0475] 実施例 76 .
    [0476] 実施例 74において、 塩化ァセチルの代わりに塩化イソプチリル 20 m gを用いて同様に操作して、 6—イソプチリルォキシ一D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン _ 3， 1 7 a—ジオン 4 1 m gを得た。
    [0477] !H-NMR(CDC13, δ) ： 1.20(3H， s)、 1.27C6H, d, J=7Hz). 1.31(3H, s)、 2. 73(1H， sep， J=7Hz)ヽ 4.1〜4.7(2H， m)、 6.7〜6.9(2H， m)
    [0478] MS(ni/z)： 386(M+)、 316、 288
    [0479] 実施例 Ί 7
    [0480] 実施例 Ί 4において、 塩化ァセチルの代わりに塩化ベンゾィル 20 mgを用いて同様に操作して、 6—ベンゾィルォキシ一 D—ホモ一 17 —ォキサアンドロス夕一 4， 6—ジェン一3, 17 a—ジオン 50mg を得た。
    [0481] 'H-NMRCCDCIS, <5 )： 1.27(3H, s)、 1.34(3H, s)、 4.1〜4.7(2H， m)、 5.92 (1H, s)、 6.03(1H, d, J=2Hz)、 7.4〜7.8(3H, m)、 8.0〜8.2(2H， m)
    [0482] MS(ra/z)： 420(M+)、 405、 392、 298
    [0483] 実施例 78
    [0484] D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェン一 3, 6, 17 a- トリオン 35 m g、 塩化 N, N—ジメチルカルバモイル 14 m gおよび ピリジン 0. 2m lの混合物を 100°Cで 24時間撹拌した。 反応混合 物に 0. 1規定塩酸 4 m 1を加え、 生成物を酢酸ェチル 1 Om 1で 2回 抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホル ム ： アセトン （19 : 1) ] で精製して、 6— (N, N—ジメチルカル バモイルォキシ） 一D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4， 6—ジ ェンー 3， 17 a—ジオン 37m gを得た。
    [0485] - NMRCCDC13, δ) 1.21(3H， s)、 1.3K3H, s), 2.95(3H, s)、 3.03(3H, s)、 4.1 〜4.7(2H,m)、 5.87(lH，s)、 5.92(1H， d， J=2Hz)
    [0486] MS(m/z)： 387CM+). 72
    [0487] 実施例 Ί 9 メチルトリフヱニルホスホニゥムブロミ ド 1. 45 gおよびジェチル エーテル 77m 1の混合物に 15%n—ブチルリチウム n—へキサン溶 液 2. 04m 1を加え、 窒素気流下室温で 30分間撹拌した。 この混合 物に D—ホモ _ 17—ォキサアンドロスター 4一ェン一 3—オン 300 mgおよびジェチルェ一テル 100m 1の混合物を加え、 室温で 5分間 撹拌した。 反応混合物に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 n—へキサン ：酢酸ェチ ル （9 ： 1) ] で精製して、 3—メチレン一 D—ホモ一 17—才キサァ ン ドロスター 4ーェン 22 Omgを得た。 '- - NMR(CDC13， δ)： 1.00(3H，s)、 1.05(3H, s)、 2.96, 3.37(2H, ABq, J=l 1Hz). 3.35(1H, DI)、 4.05( , m)、 4· 65(2Η，ιπ)、 5.82(1H, br s)
    [0488] MS(m/z)： 286(M+)、 271
    [0489] 実施例 80
    [0490] 実施例 79において、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェ ン一 3—オンの代わりに 17—ァザ一 D—ホモアン ドロスター 4ーェン —3， 17 a—ジオン、 ジェチルェ一テルの代わりにテ卜ラヒ ドロフラ ンを用いて同様に操作し、 得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 酢酸 ェチル： n—へキサン （9 : 1) ] で精製して、 3—メチレン一 17— ァザー D—ホモアンドロスター 4一ェンー 17 a—オンを得た。
    [0491] !H-NMR(CDC13, δ ： 1.05(3H, s) 1.18(3H，s)、 3.1〜3.5(2H, m)、 4.65 (2H，m)、 5.57(lH，br)、 5.82(1H, br s)
    [0492] MS(m/z)： 299(M+)、 284
    [0493] 実施例 81 実施例 79において、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4ーェ ン一 3—オンの代わりに D—ホモ一 17—ォキサァンドロス夕一 4—ェ ン一 3, 1 7 a—ジオン、 メチルトリフヱニルホスホニゥムブロミ ドの 代わりにェチルトリフヱニルホスホニゥムブロミ ドを用いて同様に操作 し、 得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 n—へキサン ：酢酸ェチル (3 ： 1) ] で精製して、 3—ェチリデンー D—ホモ一 17—ォキサァ ンドロスター 4—ェン一 17 a—オンを得た。
    [0494] !H- NMECCDC13, δ) 1.04(3H，s)、 1.24(3H，s)、 4.0〜4.6(2H， ra)、 5.0 〜5.5(lH,m)、 5.72(br s)、 6.09(br s)
    [0495] MS(m/z)： 314(M+)、 299、 285
    [0496] 実施例 82
    [0497] 実施例 79において、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4ーェ ン一 3—オンの代わりに D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェ ンー 3， 6， 17 a—トリオンを用いて同様に操作し、 得られた粗生成 物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （19 ： 1) ] で精製 して、 3—メチレン一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4—ェン 一 6， 17 a—ジオンを得た。
    [0498] !H-NMRCCDCIS, (5 )： 1.02(3H, s)、 1.26(3H, s)、 4.0〜4.7(2H, m)、 5.22. (2H，ra)、 6.83(lH，s)
    [0499] MS(m/z)： 314(M+)、 299
    [0500] 実施例 83
    [0501] 実施例 74において、 D—ホモー 17—ォキサアン ドロスター 4ーェ ンー 3, 6, 17 a— 卜リオンの代わりに D—ホモ一 1 7—ォキサアン ドロスター 4一ェンー 3， 6—ジオン 10mg、 塩化ァセチルの代わり に塩化イソブチリル 2 Omgを用いて同様に操作して、 6—イソブチリ ルォキシ一 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3 —オン 1 Omgを得た。
    [0502] - NMR(CDC13， 5)： 1.08(3H,s)、 1.20(3H, s)、 1.26(6H, d, J=7Hz). 2. 72(1H, sep, J=7Hz). 3.01(1H， d， J=10.5Hz)、 3.2〜3.5(1H, m)、 3.45(1H( d, J=10.5Hz)、 4.0 〜4.2(lH,ni)、 5.79(lH,s)、 5.88(1H, d, J=2Hz)
    [0503] MS(m/z) ： 3720$+)、 302、 274
    [0504] 実施例 84
    [0505] 実施例 74において、 D-ホモ一 1 7—ォキサアンドロスタ— 4—ェ ンー 3， 6， 1 7 a— トリオンの代わりに D—ホモ一 1 7—ォキサアン ドロス夕一 4—ェン一3, 6—ジオン 7mg、 塩化ァセチルの代わりに 塩化ベンゾィル 2 Omgを用いて同様に操作して、 6—べンゾィルォキ シー D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3—オン 4 m gを得た。
    [0506] ^- RCCDCIS, δ)： 1.10(3H, s)、 1.26(3H, s)、 3.03(1H, d, J=10.5Hz)s 3.2〜3.5(lH，m)、 3.48(1H, d, J=10.5Hz). 4.0〜4.2(1H， m)、 5.88(lH,s)、 6.05(1H, d,. J=2Hz). 7.3〜7.8(3H，m)、 8.0〜8.2(2H, m)
    [0507] MS(m/z) ： 406(M+)ヽ 391、 378、 284
    [0508] 製造例 1
    [0509] 16—ォキサアンドロスター 4—ェン一 3, 1 7—ジオン 18mg、 酢 酸 57 1、 エタンジチオール 5〃 1および p— トルエンスルホン酸 5. 3 lmgの混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽 和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去 して得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロロホルム ： アセ トン （1 9 : 1) ] で精製して、 3, 3—エチレンジチォ一 1 6—ォキサァトン ドロス夕一 4一ェン一 1 7—オン 1 5mgを得た。
    [0510] 'H-NMR (C D C 13, δ : 1. 05 (3 H, s) 、 1. 12 (3 H, s) 、 3. 0-3. 6 (4H, m) 、 3.8-4. 4 (2H, m) 、 5. 53 (1 H, b r , s)
    [0511] MS (m/z) : 364 (M + ) 、 349、 336、 321、 304 製造例 2
    [0512] 製造例 1において、 16—ォキサアンドロスター 4一ェン一 3, 1 7 —ジオンの代わりに 6 7 α—ジフルォロメチレン一 1 6 ォキサァ ンドロスター 4一ェン一 3, 1 7—ジオン 9 mgを用いて同様に操作した 後、 TL C [展開溶媒、 ベンゼン ：酢酸ェチル （19 : 1) ] で精製し て、 3, 3—エチレンジチォ一 6 a, 7 α—ジフルォロメチレン一 16— ォキサァンドロスタ一 4一ェン一 1 7—オン 1 Omgを得た。
    [0513] !H-NMR (CD C 13, δ) : 0.98 (3 H, s) 、 1. 14 (3 Η, s) 、 3. 2-3. 5 (4Η, m) 、 3. 9~4.5 (2H, m) 、 5. 81 (1 H, b r， s)
    [0514] 製造例 3
    [0515] 製造例 1において、 16—ォキ 'ァァンドロスター 4—ェン一 3, 1 7 ージオンの代わりに 6 β, 7 /3—ジフルォロメチレン一 16—ォキサァ ンドロスター 4—ェン一 3, 1 7—ジオン 4 mgを用いて同様に操作した 後、 TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム] で精製して、 3, 3—エチレン ジチォ一 6 β, Ί β—ジフルォロメチレン一 16—ォキサァンドロス夕 — 4—ェン一 1 7—オン 2 mgを得た。 ^-NMR (CD C 1 a, δ) : 0.99 (3 H, d, J = 1.5H z) 、 1. 13 (3H， s) . 3.1-3.6 (4H, m) 、 3.9-4.5 (2 H, m) 、 5.75 (1 H, s)
    [0516] 製造例 4
    [0517] 16—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3, 6, 17— トリオン 32 mg、 酢酸 1.7ml、 0. 14 Mエタンジチオール酢酸溶液 0.93 mlおよび三 フッ化ホウ素エーテル錯体 0.17mlの混合物を室温で 5時間撹拌した。 反応混合物を水にあけて酢酸ェチルで抽出し、 5%炭酸水素ナトリウム 水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロロホ ルム ： アセトン （40 ： 1) ] で精製して、 3, 3一エチレンジチォ一 16—ォキサアンドロスター 4ーェン一 6, 17—ジオン 24mgを得た。
    [0518] ^-NMR (CD C 13, δ) : 1.02 (3 H, s) 、 1.14 (3 Η, s) 、 3.2-3.5 (4 Η, m) 、 3.8-4.4 (2Η, m) 、 6. 38 (1H, s)
    [0519] M S ( / z) : 378 (M+) 、 363、 350、 335
    [0520] 製造例 5
    [0521] 16—ォキサアンドロスター 4—ェン一 3, 17—ジオン 19mg、 1 0%水酸化ナトリウムメタノ一ル溶液 37 1およびメタノール 0.6 7 mlの混合物に、 氷冷撹拌下 30%過酸化水素水を加え、 0¾で24時 間放置した。 反応混合物に水を加えて 3.6%塩酸水溶液で酸性とした 後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去して 4 ξ, 5—エポキシ一 16—ォキ サ一 5 f—アンドロスタン一 3, 17—ジオン 16mgを得た。
    [0522] 製造例 6
    [0523] 16—ァザァンドロス夕一 4—ェン一 3, 17—ジオン 55mg、 三フ ッ化ホウ素エーテル錯体 77 β 1およびエタンジチオール 77 ^ 1の混 合物を室温で 15分間反応させた。 反応混合物に水を加えて酢酸ェチル で抽出し、 有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩 水で洗浄した後無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得ら れた粗生成物を TLC [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （19 ： 1)
    [0524] ] で精製して、 3, 3—エチレンジチォ一 16—ァザアンドロスター 4 —ェン一 17—オン 69mgを得た。
    [0525] JH-NMR (C D C 13, δ) : 1.04 (3 H, s) 、 1.05 (3 H, s) 、 2.9-3.5 (6H, m) 、 5.52 (1 H, b r , s) 、 5.5〜5.8 (1 H, b r)
    [0526] MS (mZz) : 363 (M+) 、 348、 335
    [0527] 製造例 7
    [0528] 製造例 5において、 16—ォキサアンドロス夕一 4一ェン一 3, 17 —ジオンの代わりに 16—ァザアンドロスタ一 4—ェン一 3, 17—ジ オン 3 Omgを用いて同様に操作して、 4 ξ, 5—エポキシ一 16—ァザ — 5 アンドロスタン一 3, 17—ジオン 3 lmgを得た。
    [0529] 製造例 8
    [0530] 3/3—ヒ ドロキシー 16—ァザアンドロス夕一 5—ェン一 17_オン 50mg、 m—クロ口過安息香酸 60 ragおよびクロ口ホルム 5 mlの混合物 を室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液 および水で洗浄して無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して 得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノール （1 9 ： 1 ) ] で精製して、 5, 6 一エポキシ一 3 >S—ヒ ドロキシ一 1 6 ーァザ一 5 α—アンドロスタン一 1 7—オン 2 8mgを得た。
    [0531] JH-NMR (CD3OD, δ) : 0. 9 6 (3 H, s ) 、 1. 1 3 (3 H, s ) 、 2. 9 3 ( 1 H, d， J = 4 H z ) 、 3. 0-3. 3 (2H, m) 、 3. 4〜3. 9 ( 1 H, b r)
    [0532] MS (m/z ) : 3 05 (M+) 、 2 9 0、 2 8 7、 2 72
    [0533] 製造例 9
    [0534] D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロス夕一 4—ェン一 3， 1 7 a—ジォ ン 2 0 0mg、 塩化メチレン 3. 9ml、 エタンジチオール 0. 1 3 mlおよび 三フッ化ホウ素エーテル錯体 0. 1 3mlの混合物を室温で 2時間撹拌し た。 反応混合物に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （3 9 ： 1) ] で精製して、 3, 3—エチレン ジチォ一D—ホモ一 1 7—ォキサァンドロスタ一 4一ェンー 1 7 a—ォ ン 2 5 Omgを得た。
    [0535] ]H-NMR (C D C 1 3. δ) ： 1. 0 2 (3 Η, s ) 、 1. 23 (3 H， s ) 、 3. 0~3. 7 (4 H, m) 、 4. 0-4. 7 (2H, m) 、 5. 5 1 ( 1 H, s )
    [0536] MS (m/ z) : 3 7 8 (M+) 、 3 5 0、 3 1 8
    [0537] 製造例 1 0
    [0538] 製造例 9において、 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4—ェン - 3, 1 7 a—ジオンの代わりに 6 a, 7 ージフルォロメチレン一 D— ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3.17 a—ジオン 90m gを用いて同様に操作して、 6 ， 7 α—ジフルォロメチレン一 3, 3— エチレンジチォ一 D—ホモ一 17—ォキサァンドロス夕一 4一ェン一 1 7 a—オン 57 ragを得た。
    [0539] !H-NMR (CDC 13, (5) ： 0.95 (3 H, s) 、 1.24 (3
    [0540] H, s) 、 3.0-3.7 (4H, m) 、 4.1~4.7 (2H, m) 、 5. 82 (1 H, s)
    [0541] MS (m/z) : 426 (M+) 、 398、 366
    [0542] 製造例 11
    [0543] 製造例 5において、 16—ォキサアンドロス夕— 4—ェン一 3, 17 —ジオンの代わりに D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3， 17 a—ジオン 49 mgを用いて同様に操作して、 4 ， 5—エポキシ —D—ホモ一 17—ォキサ一5 一アンドロスタン一 3, 17 a—ジォ ン 52 mgを得た。
    [0544] 製造例 12
    [0545] D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4一ェン一 3， 6, 17 a— ト リオン 100mg、 塩化メチレン 2ml、 エタンジチオール 0.03 mlおよ び三フッ化ホウ素エーテル錯体 0.05 mlの混合物を氷冷下で 40分間 撹拌した。 反応混合物に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた粗生成物を TLC [展開 溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （19 ： 1) ] で精製して、 3， 3—ェ チレンジチォ一D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 4—ェン一 6, 17 a—ジオン 89mgを得た。 JH-NMR (C D C 1 3, δ) : 0. 9 8 (3 H, s ) 、 1. 25 (3 H， s ) 3. 1-3.6 (4H, m) 、 4.0-4. 7 (2H, m) 、 6. 4 0 (1 H， s )
    [0546] MS (m/z) : 3 9 2 (M+) 、 3 7 7、 3 9
    [0547] 製造例 1 3
    [0548] 製造例 9において、 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4ーェン - 3, 1 7 a—ジオンの代わりに 1 7—ァザ一 D—ホモアンドロスター 4一ェンー 3, 1 7 a—ジオン 1 0 9 mgを用いて同様に操作し、 得られ た粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （2 ： 1 ) ] で精製して、 3, 3—エチレンジチォ一 1 7—ァザ一 D—ホモアンド口 スター 4一ェンー 1 7 a—オン 1 1 7mgを得た。
    [0549] XH-NMR (CD C 13, δ : 1. 0 2 (3 Η, s) 、 1. 1 8 (3 H, s) 、 3. 0-3. 6 (6 H， m) 、 5. 5 1 ( 1 H, s) 、 5. 64 (1 H， b r， s ) MS (m/z) : 3 7 7 (M+) 、 3 4 9、 3 1 7
    [0550] 製造例 1 4
    [0551] 製造例 5.において、 1 6—才キサァンドロスター 4ーェン一 3， 1 7 ージオンの代わりに 1 7—ァザ一 D—ホモアンドロスタ一 4—ェンー 3, 1 7 a—ジオン 6 Omgを用いて同様に操作して、 4 ， 5—エポキシ一 1 7—ァザ一 D—ホモ一 5 一アンドロスタン一 3, 1 7 a—ジオン 4 8 mgを得た。
    [0552] 製造例 1 5
    [0553] 3 /5, 16ひージヒ ドロキシアンドロス夕— 5—ェン一 1 7—オン 2 9. 2 gおよびジォキサン 1 0 0mlの混合物にオルト過ヨウ素酸 20.5 gおよび水 10 Omlの混合物に加え、 室温で 20分間撹拌した。 反応混 合物に水を加え、 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄し、 乾燥して、 β ーヒ ドロキシー 16—ォキソ一 16， 1 7—セコアク ドロス夕一 5—ェ ン一 17—酸 22.2 gを得た。
    [0554] JH-NMR (CDC 13, δ) : 1.00 (3 H, s) 、 1. 17 (3 Η, s) 、 3.3-3.8 (1 Η, m) 、 5.33 (1 Η, b r, s) 、 9.70 (1H. s)
    [0555] MS (m/z) : 320 (M+) 、 302、 287、 274、 257 製造例 16
    [0556] 3 /S—ヒ ドロキシ一 16—ォキソ一 16, 17—セコアンドロスター 5—ェン一 17—酸 4 gおよび飽和塩化水素メタノール溶液 30mlの混 合物を室温で 1時間放置した。 反応混合物に水を加え、 生成物を酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を 5%炭酸水素ナ卜リウム水溶液および水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 メチル 3 y3—ヒ ドロキシ一 16—ォキソ一 16, 17—セコアンドロスター 5— ェン一 17—ォエート 3.7 gを得た。
    [0557] !H-NMR (CDC 13. δ) : 1.00 (3 H, s) 、 1. 15 (3 Η, s) 、 3.2-3.8 ( 1 Η, m) 、 3.65 (3 Η, s) 、 5.32 (1 Η, m) 、 9.69 (1 Η， b r, s)
    [0558] 製造例 17
    [0559] メチル 3 β—ヒ ドロキシー 16—ォキソ一 16, 17—セコアンド ロスター 5—ェン一 17—ォエート 200mg、 メチルァミ ン塩酸塩 80 mg、 30%メチルァミ ンエタノール溶液 0.3 ml、 シァノ水素化ホウ素 ナトリウム 300 mg、 テトラヒ ドロフラン 2 mlおよびメ夕ノール 2 mlの 混合物を室温で 1 8時間撹拌した。 反応混合物に 4 N塩酸 6. 8 mlを加 え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 生成物をクロロホ ルムで抽出した。 抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた粗生 成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （4 ： 1) ] で精製 して、 3 S—ヒ ドロキシー 1 7—メチルー 1 7—ァザ一 D—ホモアンド ロスター 5—ェンー 1 7 a—オン 43mgを得た。
    [0560] ^- MR (CD C 13, δ : 1. 00 (3Η, s) 、 1. 12 (3 H, s) 、 2.88 (3H， s) 、 3.0-3.8 (3H, m) 、 5.34 (1 H, m)
    [0561] MS (mZz) : 3 1 7 (M+) 、 303、 299、 284
    [0562] 製造例 18
    [0563] 製造例 9において、 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4ーェン -3, 1 7 a—ジオンの代わりに 7ひ一メチル一D—ホモ一 1 7—ォキ サアンドロスター 4—ェン一 3, 1 7 a—ジオン 68 mgを用いて同様に 操作して、 3, 3ーェチレンジチォー 7 一メチル一D—ホモ一 1 7— ォキサアンドロスター 4—ェン一 1 7 a—オン 4 lmgを得た。
    [0564] !H-NMR (CDC 13, δ) : 0. 75 (3Η, d， J =6.8H z) 、 1. 03 (3H, s) 、 1.23 (3H, s) 、 3.0-3. 5 (4H， m) 、 4. 0-4. 7 (2H, m) 、 5.50 (1 H, b r, s)
    [0565] MS (mZz) .: 392 (M+) 、 364、 332、 22 1
    [0566] 製造例 19
    [0567] 6 , 1ひ一ジフルォロメチレンアン ドロスター 4—ェン一 1 7—ォ ン 204mg、 臭化第 2銅 48 Omgおよびメ夕ノール 7· 7 mlの混合物を 7 0分間還流した。 不溶物を濾過して除き、 濾液を濃縮した。 生成物を 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を留去して、 1 6 α—ブロモ一 6 α， 7 α—ジフルォロメ チレンアン ドロスター 4一ェン一 1 7—オン 2 5 Omgを得た。
    [0568] ^-NMR (C D C 1 3, δ : 0. 94 (3 H， s ) 、 0. 9 7 (3
    [0569] Η, s ) 、 4. 5 ( 1 Η, m) 、 5. 6 4 ( 1 Η， m)
    [0570] MS (mZz ) : 3 9 8 (M+) 、 3 8 3、 3 4 7、 3 1 9
    [0571] 製造例 2 0
    [0572] 1 6ひーブロモー 6 ひ， 7 ージフルォロメチレンアン ドロス夕一 4 —ェン一 1 7—オン 2 7 0 mg、 水溶液ナトリウム 3 7mg、 水 3. 5 mlお よびジメチルホルムァミ ド 1 0. 5mlの混合物を室温で 4 0分間撹拌し た。 反応混合物に希塩酸を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を 5%炭酸水素ナ卜リウム水溶液および水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 6ひ， 7 ージフルォロメチレン一 1 6 ーヒ ドロキシアンドロスター 4—ェン一 1 7—オン 2 2 4 ragを得 た。
    [0573] !H-NMR (C D C 1 3, δ) : 0. 9 7 (3 H， s ) 、 1. 00 (3 Η, s ) 、 4. 4 0 ( 1 Η, m) 、 5. 6 4 ( 1 Η, m)
    [0574] MS (mZz ) : 3 3 6 (M+)
    [0575] 製造例 2 1
    [0576] 製造例 1 5において、 3 /3, 1 6 一ジヒ ドロキシアン ドロスター 5 —ェン一 1 7—オンの代わりに 6ひ， l a -ジフルォロメチレン一 1 6 一ヒ ドロキシアンドロス夕一 4一ェン一 1 7—オンを用いて同様に反 応した。 反応混合物に水を加え、 生成物をクロ口ホルムで抽出した。 抽 ί o 出液を飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して、 6 ， 7ひージフルォロメチレ ンー 16—ォキソ一 16, 17—セコアンドロスター 4ーェン一 17— 酸 228mgを得た。
    [0577] 製造例 22
    [0578] 製造例 16において、 3 yS—ヒ ドロキシ一 16—ォキソ一 16, 17 —セコアンドロスター 5—ェン— 1 Ί—酸の代わりに 6 ， 7 ージフ ルォロメチレン一 16—ォキソ一 16, 17—セコアンドロスター 4— ェン一 17—酸 228mgを用いて同様に操作して、 メチル 6 «, 7 ージフルォロメチレン一 16—ォキソ一 16, 17—セコアンドロスタ 一 4—ェン一 17—才エート 20 Omgを得た。
    [0579] 製造例 23
    [0580] メチル 3 ^—ヒドロキシー 15— (2' 一インドキシリデン） 一 1 6—ノル一 15， 17—セコアンドロスター 5—ェン一 17—才エート 16. 5 g、 塩化 P一 トルエンスルホニル 11. 9 l gおよびピリジン 25m lの混合物を室温で 8時間撹拌した。 反応混合物を氷水にあけ、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 3. 6%塩酸、 5%炭酸水素 ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した。 溶媒を留去して、 メチル 15— (2' —インドキシリデン） - 3 S - (P— トルエンスルホニルォキシ） 一 16—ノルー 15, 17 ーセコアンドロスター 5—ェン一 17—ォェ一ト 25. 19 gを得た。 •H-NMRCCDCla, (5)： 0.98(3H, s)、 l,24(3H，s)、 2.43(3H，s)、 3.56C3H, s). 4.1〜4.6(1H， br m)、 5.1〜5.3(1H, br d， J=5Hz)、 5.72(lH,d, J-ll Hz)、 6.8〜7.0(3 Η,π 、 7.3〜7.9(6H, m) MS(m/z)： 417(M+-p-TsOH). 400、 358
    [0581] 製造例 24
    [0582] メチル 15— （2' —イン ドキシリデン） 一 3 — （p— トルエン スルホニルォキシ） 一 16—ノル一 15， 17—セコアン ドロスター 5 一ェン一 1 7—ォェ一 ト 25. 19 g、 酢酸カリウム 50. 38 gおよ びメタノール 50 Om 1の混合物を 4時間還流した。 反応混合物を減圧 下濃縮し、 水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水およ び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去 して、 メチル 15— (2' 一イ ンドキシリデン） 一 6 —メ トキシー 3 a, 5—シクロー 16—ノル一 15, 17—セコー 5 一アン ドロス タン一 17—才エート 18. 66 gを得た。
    [0583] - NMR(CDC13, 5)： 0.4〜0.7(2H,m)、 1.04(3H,s)、 1.30(3H, s)、 3.27 (3H，s)、 3.57(3H,s)、 5.85(1H， d， J=llHz)、 6.8〜7.7(5H， m)
    [0584] S(m/z)： 449(M+)、 417、 402、 400
    [0585] 製造例 25
    [0586] メチル 15— (2' -インドキシリデン） 一 6 yS—メ トキシ一 3 α, 5—シクロ一 16—ノル一 15， 17—セコ一 5 一アン ドロスタン一 17—才エート 18. 66 gおよび塩化メチレン 460m lの混合物を 一 78°Cに冷却して、 反応混合物が緑色を呈するまでオゾンを通じた。 反応混合物に窒素を通じ、 得られた黄色の混合物を亜鉛末 18. 66 g および酢酸 6 Om 1の混合物に 0°Cで滴下し、 同温で 3時間撹拌した。 反応混合物から不溶物をろ去し、 水および炭酸力リウム 72 gを加えて 室温で 10分間撹拌した。 反応混合物から不溶物をろ去した後、 有機層 を分取し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶出溶媒、 塩化メチレ ン] で精製して、 メチル 6 ^—メ トキシー 15—ォキソ一 3な， 5 - シクロー 16—ノル一 15， 17—セコー 5 α—アンドロスタン一 17 一ォェ一ト 4. 44 gを得た。
    [0587] 】H - NMR(CDC13， δ) ： 0.4〜0.7(2H, m)、 1.05(3H,s)、 1.30(3H, s)、 3.32 (3H,s)、 3.70(3H,s)、 9.73(1H, d, J=3Hz)
    [0588] MS(m/z)： 334(M+)、 319、 316、 302
    [0589] 製造例 26
    [0590] メチル 6 ーメ トキシー 15—ォキソ一 3 ， 5—シクロー 16— ノル一 15， 17—セコ一 5 一アンドロスタン一 17—才ェ一ト 20 5mg、 水素化リチウムアルミニウム 12 Omgおよびテトラヒ ドロフ ラン 5m 1の混合物を室温で 24時間撹拌した。 反応混合物を氷水にあ け、 塩化メチレンを加えて不溶物をろ去した。 有機層を分取し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を T L C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノール （19 ： 1) ] で精製して、 6 /3—メ トキシ一 3 ， 5—シクロ一 16—ノル一 15, 17—セコー 5 α—アンドロスタン一 15, 17—ジオール 128mgを得た。
    [0591] - NMR(CDC13, 5)： 0.4〜0·7(2Η,πι)、 0.86(3H, s)、 1.01(3H,s)、 2.1 ~2.4(1Η，πι)、 2.7〜2.9(3H'br m)、 3.1〜3.8(3H, m)、 3.34(3H,s)
    [0592] MS(m/z)： 308(M+)、 293、 290、 277、 276、 275
    [0593] 製造例 27
    [0594] 6 S—メ トキシ一 3 ， 5—シクロー 16—ノル一 15， 17—セコ 一 5 一アンドロスタン— 15， 17-ジオール 109 m g、 塩化 ρ— トルエンスルホニル 76mgおよびピリジン 0. 5m〗 の混合物を室温 で 5時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を 3. 6%塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して 得られた粗生成物をピリジン 0. 5m l に溶解し、 80 で24時間撹 拌した。 反応混合物を氷水にあけ、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を 3. 6%塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた 粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム] で精製して、 6 β -メ ト キシー 3 ， 5—シクロー 16—才キサ一 5 一アン ドロスタン 33m gを得た。
    [0595] !H-NMRCCDCla, δ) ： 0.4〜0.7(2H， m)、 0.98(3H, s)、 1.06(3H，s)、 2.76 (1H, t, J=3Hz)、 3.3〜4.0(4H，ni)、 3.32(3H, s)
    [0596] MS(m/z) ： 290(M+)、 275、 258、 243、 235
    [0597] 製造例 28
    [0598] 6 S—メ トキシー 3 α， 5—シクロー 1 6—ォキサ一 5 α—アン ド口 スタ ン 2 7 mg、 ジォキサン 0. 5m l および硫酸水溶液 （ 1滴 Z5 m l ) 8 2 の混合物を 1時間還流した。 反応混合物に水を加え、 生 成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 留去して得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、 クロ口ホルム ： ァセト ン （ 1 9 ： 1 ) ] で精製して、 1 6—ォキサアン ドロス夕一 5—ェンー 3 /5—オール 23mgを得た。
    [0599] ^-NMRCCDCls, 5) ： 0.94(3H, s). 1.04(3H， s)、 3.3〜4.0(4H， ID)、 5.2 〜5.4(1H, br) ―
    [0600] PCT/JP92/00364 oZ
    [0601] S(m/z)： 276(Μ+)、 261、 258、 243
    [0602] 製造例 29
    [0603] 16, 17—セコアンドロスター 5—ェンー 3 ;S— 16， 17— ト リ オール 35 Omg、 塩化 p—トルエンスルホニル 63 Omgおよびピリ ジン 9m 1の混合物を室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 3. 6%塩酸、 5%炭酸水素 ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去して、 D—ホモー 17—ォキサアンドロスター 5 —ェン一 3 ^—オールおよび D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 5 —ェン一3 >5—ィル p— トルエンスルホネートの混合物を得た。 この 混合物、 酢酸力リウム 1. 3 gおよびメタノール 14m 1の混合物を 3 時間還流した。 反応混合物に水を加え、 生成物をジェチルエーテルで抽 出した。 抽出液を 5%炭酸ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 D—ホモ一 17—才 キサアンドロスタ一 5—ェンー 3 /5—オールおよび 6 ーメ トキシー 3 a, 5—シクロー D—ホモ一 17—ォキサ一 5な一アンドロス夕ンの混 合物を得た。 この混合物、 ジォキサン 7. 3m l、 水 1. 2 m lおよび 濃硫酸 1滴の混合物を 1時間還流した。 反応混合物に水を加え、 生成物 を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液およ び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去 して、 D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 5—ェン一 3 /3—オール 33 Omgを得た。
    [0604] ^-NMRCCDCla, δ ： 1.01(6H,s) 2.98, 3.38(2H, ABq, J=llHz), 3.2〜3· 8(2H，m)、 4.10(lH'm)、 5.35(lH,m) S(m/z)： 290(M+)、 275、 272、 257
    [0605] 製造例 30
    [0606] 3 /3—ヒ ドロキシー D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 5—ェン — 17 a—オン 220mg、 水素化トリー tert—ブトキシアルミノ リチ ゥム 320mgおよびテトラヒ ドロフラン 6m lの混合物を 0 °Cで 20 分間撹拌した。 反応混合物に水および 5%塩酸を加え、 生成物を酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 た。 溶媒を留去して、 D 一ホモ一 17—ォキサアンドロスター 5—ェンー 3 S, 17 a —ジォ ールを得た。
    [0607] 製造例 31
    [0608] D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 5—ェンー 3 , 17 a ジオール 90mg、 トリェチルシラン 0. 08 m 1、 三フッ化ホウ素ジ ェチルエーテル錯体 0. 05m 1および塩化メチレン 2. 5m lの混合 物を窒素気流下 0°Cで 10分間撹拌した。 反応混合物に 5%炭酸水素ナ 卜リウム水溶液を加え、 室温で 10分間撹拌した。 生成物を酢酸ェチル で抽出し、.抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 D—ホモ ― 17—才キサァンドロスター 5—ェンー 3 /S—オール 8 Omgを得た。 製造例 32
    [0609] D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4—ェン一 3—オン 400m g、 10%水酸化ナトリウム水溶液、 30%過酸化水素水およびメタノ ール 30m 1の混合物を 0°Cで 8時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 4 ， 5—エポキシ一 D 一ホモ一 1 7—ォキサ一5 一アンドロスタン一 3—オン 403mgを /こ。
    [0610] 製造例 33
    [0611] D—ホモ一 1 7—ォキサァンドロスター 4一ェン一 3—オン 30mg、 エタンジチオール 0. 02m 1、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 0. 02m lおよび塩化メチレン 6m 1の混合物を室温で 6時間撹拌し た。 反応混合物に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 生成物を酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を TL〇··[展開溶媒、 クロ口ホルム ： アセトン （1 9 ： 1) ] で精製して、 3， 3—エチレン ジチォ一D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4—ェン 35mgを得 た。
    [0612] ^-NMRCCDCls, δ)： 0.99(3H, s)、 1.02(3H, s)、 2.96(1H, d, J-llHz). 3. 1〜3.6(6H,m)、 4.0(lH,m)、 5.49C1H, s)
    [0613] MS(m/z) ： 364(M+)、 336、 304、 271
    [0614] 製造例 34
    [0615] 製造例 33において、 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4ーェ ンー 3—オンの代わりに、 Ί α—メチル一 D—ホモ一 17—ォキサアン ドロスター 4一ェンー 3—オン 62m gを用いて同様に操作して、 3, 3—エチレンジチォ一 7ひーメチルー D—ホモ一 1 7—ォキサアンド口 スター 4ーェン 77m gを得た。
    [0616] !H-NMRCCDCla, δ)： 0.72C3H, d, J=7Hz). 0.99(3H,s)、 1.03(3H,s). 2. 96(lH,d， J=llHz)、 3.1〜3.6(6H，m)、 4.0(lH,m)、 5.47(lH,s) MS(m/z)： 37δ(Μ+) 350、 318、 285
    [0617] 製造例 35
    [0618] 製造例 33において、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4ーェ ンー 3—オンの代わりに、 6 ， 7 一ジフルォロメチレン一 D—ホモ — 17—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3—オン 5 Omgを用いて同 様に操作して、 6 ， 7 ージフルォロメチレン一 3, 3—エチレンジ チォ一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4ーェン 53mgを得た c 'H-N RCCDCls, δ)： Q.94(3H, s). 1.01(3H,s)、 2.99(1H, d， J=llHz)、 3. 1〜3.6(6H, m)、 4.05(lH，m)、 5.78(1H, br s)
    [0619] MS(ra/z)： 412(M+)、 397、 384、 352
    [0620] 製造例 36
    [0621] 6 /3—メ トキシー 3 α, 5—シクロー 5ひ一アンドロスタン— 17— オン 5. 1 g、 m—クロ口過安息香酸 15 gおよびクロ口ホルム 100 m 1の混合物を室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 生成 物をクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を 5%チォ硫酸ナトリゥム水溶液- 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー [溶出溶媒、 クロ口ホルム] で精製して、 6 ーメ トキシー 3ひ， 5—シクロー D—ホモ一 1 Ί a—ォキサ一 5ひ一 アンドロスタン一 17—オン 2. 9 gを得た。
    [0622] ^-NMRCCDCls, (5)： 1.0K3H, s)、 1.35(3H's)、 2.83C1H, t, J=3Hz), 3. 33(3H, s)
    [0623] MS(m/z)： 318(M+)、 303、 286、 263
    [0624] 製造例 37 6/3—メ トキシー 3ひ， 5—シクロ一 D—ホモ一 17 a—ォキサ一 5 一アンドロスタン一 17—オン 2 g、 トルエン 100m lおよび 25 %水素化ジィソブチルアルミニウムトルエン溶液 8m 1の混合物を一 7 8 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に水および希塩酸を加え、 生成物を クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して、 ら β - トキシ一 3 ， 5—シ クロー D—ホモ一 17 a—ォキサ一 5 一アンドロスタン— 17ひ一才 —ル 1. 9 gを得た。
    [0625] 製造例 38
    [0626] ら β—メ トキシ一 3な， 5—シクロー D—ホモ一 17 a' ォキサ一5 一アンドロスタン一 17 一オール 1. 9 g、 ベンゼン 475mlお よびピリジン 12 m 1の混合物へ酸化水銀 （I I ) 2. 1 gおよびヨウ 素 2. 5 gを加え、 窒素気流下で 500W夕ングステンランプを 2時間 照射した。 不溶物をろ去し、 有機層を 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液、 5%塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 16—ョ一ドー 6 S—メ トキシー 3ひ， 5—シクロー 17—ノル一 13, 16—セコー 5 一アンドロスタン一 13 一ィル ホルメ— ト 2 gを得た。
    [0627] 製造例 39
    [0628] 16—ョ一ドー 6 /5—メ トキシ一 3 ， 5—シクロー 17—ノル一 1 3, 16—セコ一 5ひ一アンドロスタン— 13α—ィル ホルメート、 水素化ホウ素ナ卜リゥムおよびテトラヒ ドロフランの混合物を 17時間 還流した。 反応混合物に 5%塩酸を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 6 ^—メ トキシ一 3 a, 5—シクロー 17—ォキサ一 5 α—アンドロスタンを得た。
    [0629] 製造例 40
    [0630] 製造例 2 8において、 6；3—メ トキシー 3 ， 5—シクロ一 1 6—才 キサー 5 一アンドロスタンの代わりに、 6 ^—メ トキシ一 3ひ， 5— シクロー 1 7—ォキサ一 5 一アンドロスタンを用いて同様に操作して、 1 7—ォキサアンドロスター 5—ェン一 3 S—オールを得た。
    [0631] 'H-NMRCCDC , δ) ： 0.98(3H,s)、 1.07(3H,s)、 3.3〜3.8(1H， ra)、 3.7 〜4. l(2H，m)、 5.36(1H,D
    [0632] S(m/z)： 276(M+)、 261
    [0633] 製造例 4 1
    [0634] 製造例 32において、 D—ホモ— 17—ォキサァンドロス夕一 4ーェ ン一 3—オンの代わりに、 17—ォキサアンドロス夕一 4一ェン一 3— オン 46mgを用いて同様に操作して、 4 f, 5—エポキシ一 17—ォ キサー 5 アンドロスタン一 3—オン 48 m gを得た。
    [0635] 製造例 42
    [0636] 製造例 26において、 メチル 6 /S—メ トキシ一 15—ォキソ一 3 a, 5—シクロー 16—ノル一 15, 17—セコー 5 α—アンドロスタン一 17—ォェ一卜の代わりに、 6 ^—メ トキシー 3 α, 5—シクロ一 D— ホモ一 17 a—ォキサ一 5 α—アンドロスタン 17—オンを用いて同様 に操作して、 6 —メ トキシ一 3 ， 5—シクロー 13， 1 7—セコ一 5 α—アンドロスタン一 13 ， 1 7—ジオールを得た。
    [0637] - NMB(CDC13， （5)： 0.98(3H, s)、 1.16(3H, s)、 2.81(1H, t， J=3Hz)ゝ 3. 33(3H, s)、 3.5〜3.9(2H, m) „^ _
    [0638] PCT/JP92/00364
    [0639] 88 製造例 43
    [0640] 製造例 27において、 6 /3—メ トキシー 3 α, 5—シクロ一 16—ノ ルー 15， 17—セコー 5 一アンドロスタン一 15， 17—ジオール の代わりに、 6 /3—メ トキシー 3 ， 5—シクロ一 13， 17—セコー 5 一アンドロスタン一 13 ， 17—ジオールを用いて同様に操作し て、 6 ^—メ トキシー 3 ， 5—シクロー D—ホモ一 17 a—ォキサ一 5 α—アン ドロス夕ンを得た。
    [0641] ^-NMRCCDCla, δ) ： 1.00(3H,s)、 1.19(3H，s)、 2.80(1H, t, J=3Hz). 3. 32(3H，s)、 3.5〜3.8(2H,m)
    [0642] 製造例 44
    [0643] 製造例 28において、 6 ^—メ 卜キシー 3 ， 5—シクロー 16—ォ キサ一 5 α—アンドロスタンの代わりに、 6 yS—メ トキシー 3 ", 5 - シクロー D—ホモ一 17 a—ォキサ一5 一アンドロスタンを用いて同 様に操作して、 D—ホモ一 17 a—ォキサアンドロスター 5—ェン一 3 ^一オールを得た。
    [0644] - NMR CDC13, δ ： 0.97(3H，s)、 1.16(3H,s)、 3.3〜3.9(3H， m)、 5.35 (1H, m)
    [0645] 製造例 45
    [0646] 製造例 30において、 3 9—ヒ ドロキシー D—ホモ一 17—ォキサァ ンドロス夕一 5—ェン一 17 a—オンの代わりに、 D—ホモ一 17—才 キサアンドロスター 4—ェン一 3, 17 a—ジオン 10 Omgを用いて 同様に操作して、 17 a f —ヒ ドロキシー D—ホモ一 17—才キサァン ドロスター 4—ェンー 3—オン 10 Omgを得た。
    [0647] 次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。 製造例 A ：錠剤
    [0648] m gZ錠 活性成分 100 澱 粉 20 乳 糖 105 5 カルボキシメチルセルロース力リシゥム 20 タルク 3 ステアリン酸マグネシゥム 1 5
    [0649] 25 Omg 活性成分を 70ミクロン以下の粒度に粉碎し、 それに澱粉、 乳糖及び カルボキシメチルセルロース力リシゥムを加えてよく混合する。 10% の澱粉のりを上記混合粉体に加えて撹拌混合し、 顆粒を製造する。 乾燥 後粒径 1000ミクロン前後に整粒し、 これにタルク及びステアリン酸 マグネシウムを混合し、 打錠する。
    [0650] 産業上の利用可能性
    [0651] 本発明の前記式 （I ) の化合物は、 ァロマターゼ阻害作用を有してお り、 エストロゲン類の過剰に起因する疾病、 例えば乳癌、 子宮癌、 前立 腺肥大症等の予防、 処理において有用である。
    权利要求:
    Claims

    90
    式
    式中、 一一一
    R1は水素原子又は低級アルキル基を表わし ；
    R 2は水素原子、 ハロゲン原子又は随時ァシル化もしくは低級アル キル化されていてもよいヒ ドロキシ、 メルカプトもしくはアミノ基 囲
    を表わし；
    R3、 R4、 R5及び R6は、 次の（a)〜（d)のうちのいずれかを表わ し、
    (a) R 3及び R 5はそれぞれ水素原子を表わし且つ R 4及び R6は それぞれ水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を表わす、
    (b) R3及び R6はそれぞれ水素原子を表わし且つ R4及び R5は —緒になつて単結合、 メチレン基又はジハロメチレン基を表わ す、
    (c) R 3及び R 4は一緒になつてォキソ基又はメチレン基を表わ し、 且つ R5及び R6はそれぞれ水素原子を表わす、
    (d) R3はァシルォキシ基を表わし、 R4及び R5は一緒になつ て単結合を表わし且つ R6は水素原子を表わす；
    Aは C =〇、 CH. 2、 C = CH2又は C = CH低級アルキルを表わし； 丄
    Βは 0、 ΝΗ又は Ν—低級アルキルを表わし ；
    Xは存在しないか或いは C = 0又は CH2を表わし ；
    nは、 Xが存在しない場合は 2又は 3を表わし、 C = 0又は CH2を表 わす場合は 1又は 2を表わし ；
    ステロイ ド骨格の 1、 2位間の破線はそこに随時二重結合が存在しうる ことを意味する、 ただし、 次の （ i ) 〜 （V ) の場合を除く ：
    ( i ) ！^〜尺6がいずれも水素原子であり、
    Aが C = 0であり、 Bが 0であり、 Xが C = 0であり、 nが 1であり、 ステロイ ド骨格の 1、 2位間に二重結合が存在す る場合、
    (ϋ) 尺1〜!^がいずれも水素原子であり、
    Αが C = 0であり、 Bが 0又は NHであり、 Xが C = 0であ り、 nが 1であり、 ステロイ ド骨格の 1、 2位間が単結合で ある場合、 及び
    (iii) R R2、 R3及び R6が水素原子であり、 R4と R5がー緒に なって単結合を表わし、 Aが C = 0であり、 Bが NHであり、
    Xが C = 0であり、 nが 2であり、 ステロイ ド骨格の 1、 2 位間が単結合である場合、
    (iv) Bが NH又は N—低級アルキルであり、 Xが存在しない場合、 ( V ) Bが NH又は N—低級アルキルであり、 Xが CH2であり、
    Aが C二 0、 C = CH2又は C = CH低級アルキルである場 で示されるステロイ ド誘導体。
    2 R2が水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基又はアミノ基を表 わし、 R3、 R4及び R5がそれぞれ水素原子を表わし且つ R6が水素原子 又は低級アルキル基を表わし、 或いは R3及び R6がそれぞれ水素原子を 表わし且つ R 4及び R 5が一緒になって単結合、 メチレン基又はジハロメ チレン基を表わし、 或いは R3及び R4が一緒になつてォキソ基又はメチ レン基を表わし且つ R5及び R6がそれぞれ水素原子を表わす請求の範囲 第 1項記載のステロイ ド誘導体。
    3. Bが 0を表わす請求の範囲第 1項記載のステロイ ド誘導体。
    4. Xが C = 0又は CH 2を表わし且つ nが 2を表わす請求の範囲第
    1項記載のステロイ ド誘導体。
    ,
    5. 請求の範囲第 1項記載の化合物を含有するァロマダ一ゼ阻害剤。
    6. 請求の範囲第 1項記載の化合物及び製薬学的に許容しうる添加剤 (adjuvant) からなる薬剤組成物。
    7. エストロゲン類の過剰に起因する疾病の予防又は処置のための請 求の範囲第 6項記載の組成物。 5
    0
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